阿伐可泮(TAVNEOS)的中文说明书

阿伐可泮适应症

阿伐可泮适用于作为成人重度活动性抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(肉芽肿性多血管炎[GPA]和显微镜下多血管炎[MPA])患者的辅助治疗药物，需与包括糖皮质激素在内的标准治疗联合使用。阿伐可泮不能替代糖皮质激素。

阿伐可泮用法用量

1、治疗前推荐评估

开始使用阿伐可泮前，需进行以下评估：

肝功能检测：治疗前需检测肝功能(血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素)。不建议肝硬化患者(尤其是重度肝功能损害[Child-Pugh C级])使用阿伐可泮。

乙型肝炎(HBV)血清学检测：通过检测HBsAg和抗-HBc筛查患者是否存在HBV感染。对于有既往或当前HBV感染证据的患者，在开始阿伐可泮治疗前或治疗期间，需咨询乙型肝炎管理专家，评估监测计划及是否需进行HBV抗病毒治疗。

2、推荐剂量和给药方式

推荐剂量：30mg(3粒10mg胶囊)，每日两次，随餐服用。

用药方式：告知患者不得压碎、咀嚼或打开阿伐可泮胶囊。

漏服处理：若漏服，指导患者等待至常规服药时间服用下一剂，不得加倍服用下一剂。

3、因CYP3A4抑制剂的剂量调整

与强效CYP3A4抑制剂联用时，需将阿伐可泮剂量减至每日一次，每次30mg。

阿伐可泮不良反应

最常见的不良反应(≥5%)是：恶心、头痛、高血压、腹泻、呕吐、皮疹、疲劳、上腹痛、头晕、血肌酐升高和感觉异常。

阿伐可泮禁忌症

对阿伐可泮或任何辅料存在严重过敏反应的患者禁用阿伐可泮。

阿伐可泮注意事项

1、肝毒性

(1)服用阿伐可泮的患者中观察到严重肝损伤病例。在对照试验中，阿伐可泮治疗组转氨酶升高和肝胆事件(包括严重和危及生命的事件)发生率更高。

(2)治疗前、治疗前6个月每4周一次，此后根据临床指征检测肝功能(ALT、AST、碱性磷酸酶、总胆红素)。若接受阿伐可泮治疗的患者ALT或AST升高至正常上限(ULN)的3倍以上，需及时评估并根据临床指征考虑暂停治疗。

(3)若AST或ALT>5倍ULN，或转氨酶>3倍ULN且胆红素>2倍ULN，需停用阿伐可泮直至排除药物诱导的肝损伤。

(4)不建议活动性、未治疗和/或未控制的慢性肝病(如慢性活动性乙型肝炎、未治疗的丙型肝炎、未控制的自身免疫性肝炎)和肝硬化患者使用阿伐可泮。给肝病患者用药前需权衡风险与获益，并密切监测肝脏不良反应。

2、过敏反应

阿伐可泮可能引起血管性水肿。临床试验中发生两例血管性水肿，包括一例需住院治疗的严重事件。若发生血管性水肿，需立即停用阿伐可泮，给予适当治疗，并监测气道梗阻情况。除非已确定其他病因，否则不得重新给药。需教育患者识别过敏反应的体征和症状，一旦出现需立即就医。

3、乙型肝炎病毒(HBV)再激活

(1)在临床研究中观察到HBV再激活，包括危及生命的乙型肝炎。

(2)治疗前通过检测HBsAg和抗-HBc筛查HBV感染。对于有既往HBV感染证据者(HBsAg阳性[无论抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，需咨询乙型肝炎管理专家，制定治疗前和/或治疗期间的监测计划及抗病毒治疗方案。

(3)在阿伐可泮治疗期间及停药后6个月，监测有当前或既往HBV感染证据的患者是否出现肝炎的临床和实验室迹象或HBV再激活。

(4)治疗期间若发生HBV再激活，需立即停用阿伐可泮及任何可能与HBV再激活相关的伴随治疗，并进行适当治疗。目前缺乏HBV再激活患者恢复阿伐可泮治疗的安全性数据，HBV再激活缓解后是否恢复治疗需与乙型肝炎管理专家讨论。

4、严重感染

(1)接受阿伐可泮治疗的患者中报告过严重感染(包括致命性感染)。阿伐可泮组最常见的严重感染为肺炎和尿路感染。

(2)治疗期间及治疗后密切监测患者是否出现感染的体征和症状。若发生严重或机会性感染，需中断阿伐可泮治疗。治疗期间发生新感染的患者，需按免疫功能低下患者进行及时、全面的诊断检测，启动适当的抗菌治疗并密切监测；若对抗菌治疗无反应，需中断阿伐可泮治疗。感染控制后可恢复用药。

阿伐可泮特殊人群用药

1、妊娠

尚无充分且严格对照的研究评估阿伐可泮在孕妇中的药物相关风险。在动物生殖研究中，器官形成期对妊娠仓鼠和兔口服阿伐可泮，当暴露量分别达最大推荐人体剂量(MRHD，30mg每日两次)的约5倍和0.6倍时(基于曲线下面积[AUC])，未显示胎儿损害证据。在暴露量为MRHD的0.6倍时，阿伐可泮导致兔流产数量增加。

2、哺乳期

尚无阿伐可泮对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。未知阿伐可泮是否分泌至人乳中。在一项产前和产后发育研究中，未给药的仓鼠幼崽通过哺乳接触药物处理的母鼠后，其血浆中检测到阿伐可泮。需权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，以及母亲对阿伐可泮的临床需求，和药物或母体潜在疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良反应。

3、儿科用药

阿伐可泮在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

4、老年用药

在ANCA相关性血管炎的3期随机临床试验中，86例接受阿伐可泮治疗的老年患者中，62例年龄在65-74岁，24例为75岁及以上。老年患者与年轻患者在安全性或有效性上无总体差异。

5、肾功能损害患者

轻、中、重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未在接受透析的ANCA相关性血管炎患者中研究阿伐可泮。

6、肝功能损害患者

轻、中度肝功能损害患者(Child-Pugh法分级)不推荐调整剂量。尚未在重度肝功能损害(Child-Pugh C级)患者中研究阿伐可泮。

阿伐可泮药物相互作用

1、CYP3A4诱导剂

与利福平等强效CYP3A4酶诱导剂联用时，阿伐可泮的暴露量会降低。避免阿伐可泮与强效及中效CYP3A4诱导剂联用。

2、CYP3A4抑制剂

与伊曲康唑等强效CYP3A4酶抑制剂联用时，阿伐可泮的暴露量会增加。与强效CYP3A4抑制剂联用时，阿伐可泮的给药剂量应为30mg，每日一次。

3、CYP3A4底物

阿伐可泮是中效CYP3A4抑制剂。阿伐可泮与40mg辛伐他汀联用会增加辛伐他汀的全身暴露量。服用阿伐可泮期间，辛伐他汀剂量应限制为每日10mg(对于先前耐受每日80mg辛伐他汀至少1年且无肌肉毒性证据的患者，可每日20mg)。阿伐可泮与CYP3A4底物联用时，需考虑减少CYP3A4底物的剂量。考虑将此类产品与阿伐可泮联用时，应参考伴随使用的CYP3A4底物的产品信息。

阿伐可泮药物过量

尚不明确

阿伐可泮药代动力学

根据群体药代动力学分析，接受30mg阿伐可泮每日两次治疗的ANCA相关性血管炎患者中，阿伐可泮的平均稳态血浆暴露量估计值为：12小时血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC₀₋₁₂hr)为3466±1921ng∙h/mL，最大血浆浓度(Cmax)为349±169ng/mL。阿伐可泮的稳态血浆水平在13周时达到，蓄积率约为4 倍。

吸收

胶囊剂型30mg与高脂肪、高热量餐同服时，阿伐可泮的AUC和Cmax分别增加约72%和8%，达峰时间(tmax)延迟约4小时(从2.0小时延长至6.0小时)。

分布

阿伐可泮及其代谢物M1的血浆蛋白结合率(如与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合)大于99.9%。阿伐可泮的表观分布容积估计为345L。

消除

根据群体药代动力学分析，阿伐可泮的总表观体内清除率(CL/F)估计为16.3L/h。健康受试者随餐单次服用30mg阿伐可泮后，阿伐可泮和M1的平均消除半衰期分别为97.6小时和55.6小时。

代谢

CYP3A4是负责阿伐可泮清除及其主要循环代谢物M1(阿伐可泮的单羟基化产物)形成和清除的主要酶。M1在血浆中占总药物相关物质的～12%，其对C5aR的活性与阿伐可泮大致相同。

排泄

阿伐可泮的主要清除途径为代谢，随后代谢物通过胆汁排泄至粪便。口服放射性标记的阿伐可泮后，约77%和10%的放射性分别在粪便和尿液中回收，粪便和尿液中以原形阿伐可泮形式回收的放射性剂量分别为7%和<0.1%。