阿昔替尼(Axitinib)的中文说明书

阿昔替尼(Axitinib/Inlyta/英立达)是一种口服的、作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂，抑制肿瘤生长、血管新生和肿瘤进展。由美国辉瑞公司研发，用于治疗进展期肾细胞癌(RCC)。目前，阿昔替尼已在国内上市，并纳入医保。有老挝卢修斯版本的仿制药上市。

(一) 适应症

1、一线晚期肾细胞癌

阿昔替尼与avelumab联合适用于晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的一线治疗。

阿昔替尼与派姆单抗联合适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗。

2、二线晚期肾细胞癌

阿昔替尼作为单药适用于治疗先前一次全身治疗失败后的晚期肾细胞癌。

(二)主要成分

阿昔替尼

(三)规格

片剂：1 mg /5 mg；1 mg：红色、薄膜包衣、椭圆形片剂，一侧凹陷有“Pfizer”，另一侧凹陷有“1 XNB”。5 mg：红色薄膜衣三角形片剂，一侧凹陷有“Pfizer”，另一侧凹陷有“5 XNB”。

(四)有效期

36个月

(五)储存方法

储存于 20°C 至 25°C；允许的温度范围为 15°C 至 30°C。

(六) 用法用量

•阿昔替尼5mg 口服，每日两次，avelumab 800 mg 每两周一次。

•阿昔替尼5mg 口服，每日两次，与派姆单抗 200 mg 每 3 周一次或 400 mg 每 6 周一次。

•阿昔替尼作为单药，起始剂量为5mg，每日两次口服。

•可以根据个人安全性和耐受性进行剂量调整。

•服用阿昔替尼剂量大约间隔 12 小时，无论是否与食物一起服用。

•应用一杯水整个吞服阿昔替尼。

•如果需要强效 CYP3A4/5 抑制剂，请将阿昔替尼剂量减少约一半。

•对于中度肝功能不全的患者，将起始剂量减少约一半。

•有关不良反应的剂量修改，可以咨询药队长医学顾问。

在治疗过程中，患者能够耐受阿昔替尼至少连续两周且没有>2级不良反应，血压正常，并且未接受抗高血压药物，可能会增加剂量。

(七) 注意事项

在使用阿西替尼时，以下是一些重要的注意事项：

•高血压

已观察到高血压，包括高血压危象。在开始服用英利达之前应控制好血压。监测高血压并根据需要进行治疗。暂停服用英利达，然后减少剂量或根据高血压的严重程度永久停药。

•动脉和静脉血栓栓塞事件

已观察到动脉和静脉血栓事件，并且可能是致命的。对于发生这些事件的风险较高的患者，请谨慎使用。如果治疗期间发生动脉血栓栓塞事件，请永久停用英利达。停用阿昔替尼，然后根据 VTE 的严重程度恢复相同剂量或永久停药。

•出血

已有出血事件，包括致命事件的报道。尚未在有未经治疗的脑转移或近期活动性胃肠道出血证据的患者中对阿昔替尼进行研究，因此不应在这些患者中使用。暂停服用英利达，然后根据出血的严重程度和持续情况减少剂量或停药。

•心力衰竭

已观察到心力衰竭，并且可能致命。在阿昔替尼治疗过程中监测心力衰竭的体征或症状。心力衰竭的治疗可能需要减少剂量、中断剂量或永久停用英利达。

•胃肠道穿孔和瘘管形成

曾发生胃肠道穿孔和瘘管，包括死亡。有胃肠道穿孔或瘘管风险的患者慎用。

•甲状腺功能减退症

已有报道需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退症。在开始使用阿昔替尼治疗前以及整个治疗过程中定期监测甲状腺功能。

•伤口愈合受损

择期手术前至少 2 天停用阿昔替尼。大手术后至少 2 周内以及伤口充分愈合之前不要给药。根据伤口愈合受损的严重程度和持续时间，以减少的剂量恢复英利达或停药。伤口愈合并发症解决后恢复阿昔替尼的安全性尚未确定。

•可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)

已观察到 RPLS。如果出现 RPLS 体征或症状，请永久停用阿昔替尼。

•蛋白尿

在开始使用阿昔替尼治疗前以及整个治疗过程中定期监测蛋白尿。对于中度至重度蛋白尿，暂停服用英利达，然后减少剂量。

•肝毒性

阿昔替尼单药治疗期间发生肝酶升高。在开始使用阿昔替尼治疗前以及整个治疗过程中定期监测 ALT、AST 和胆红素。当与 avelumab 或 pembrolizumab 联合使用时，可能会出现更高频率的 3 级和 4 级 ALT 和 AST 升高。考虑更频繁地监测肝酶。如果发生严重或危及生命的肝毒性，暂停使用阿昔替尼和 avelumab 或 pembrolizumab，根据需要开始皮质类固醇治疗，和/或永久停止联合治疗。

•用于肝受损患者

如果用于中度肝受损患者，应减少阿昔替尼的起始剂量。尚未在严重肝功能不全患者中对阿昔替尼进行研究。

•主要不良心血管事件(阿昔替尼与 avelumab 联用)

优化心血管危险因素的管理。对于 3-4 级事件，永久停用阿昔替尼与 avelumab 联用。

•胚胎-胎儿毒性

阿昔替尼可造成胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险并采取有效的避孕措施。

(八) 特殊人群用药

1、怀孕

根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用阿昔替尼可能会造成胎儿伤害。没有可用的人体数据来告知药物相关风险。在发育毒性研究中，阿西替尼在暴露量低于推荐起始剂量下的人类暴露量时，对小鼠具有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

没有关于人乳中是否存在阿西替尼或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于 阿昔替尼母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和最后一次给药后 2 周内不要母乳喂养。

3、女性和男性的生殖潜力

根据动物研究的结果，当给予孕妇INLYTA时可能会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在阿昔替尼治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。阿昔替尼可能损害女性和男性生殖潜力的生育力。

4、儿童使用

阿昔替尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。接受最大耐受剂量阿昔替尼的儿科患者的暴露量低于之前在接受批准的推荐起始剂量的成人中观察到的暴露量。

5、老年人使用

在 KEYNOTE-426 试验中，432 名患者随机接受每日两次 INLYTA 5 mg 联合派姆单抗 200 mg 治疗，其中 40% 为 65 岁或以上。 ≥65 岁及以下患者之间的安全性或有效性没有总体差异报告。年患者无需调整剂量。

6、肝损伤

轻度肝功能不全(Child-Pugh A 级)患者给予 INLYTA 时无需调整起始剂量。当对有中度肝受损患者(Child-Pugh B级)给予INLYTA时建议起始剂量减少。尚未在严重肝功能不全（Child-Pugh C 级）受试者中研究 INLYTA。

7、肾损伤

尚未针对阿西替尼进行专门的肾损害试验。根据群体药代动力学分析，在先前存在轻度至重度肾受损(15 mL/min ≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)的患者中未观察到阿西替尼清除率存在显着差异。对于预先存在轻度至重度肾功能不全的患者，无需调整起始剂量。终末期肾病患者（CLcr <15 mL/min）应谨慎使用。

(九)药物相互作用

1、CYP3A4/5 抑制剂

酮康唑（CYP3A4/5 的强抑制剂）的共同给药增加了健康志愿者中阿西替尼的血浆暴露量。应避免阿昔替尼与强 CYP3A4/5 抑制剂共同给药。葡萄柚或葡萄柚汁也可能增加阿西替尼血浆浓度，应避免使用。建议选择没有或最小 CYP3A4/5 抑制潜力的伴随药物。如果必须共同给予强CYP3A4/5抑制剂，应减少阿昔替尼剂量。

2、CYP3A4/5 诱导剂

利福平（CYP3A4/5 的强诱导剂）的共同给药可减少健康志愿者中阿西替尼的血浆暴露。应避免阿昔替尼与强 CYP3A4/5 诱导剂（例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥和圣约翰草）共同给药。建议选择没有或最小CYP3A4/5诱导潜力的伴随药物。中度 CYP3A4/5 诱导剂（例如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼和萘夫西林）也可能减少阿西替尼的血浆暴露，如有可能应避免使用。

(十)药物过量

INLYTA 过量没有具体的治疗方法。

在一项用阿昔替尼治疗 RCC 患者的对照临床研究中，1 名患者无意中接受了 20 mg 剂量，每天两次，持续 4 天，并出现头晕（1 级）。

在一项阿昔替尼临床剂量探索研究中，接受 10 mg 每日两次或 20 mg 每日两次起始剂量的受试者出现不良反应，包括高血压、与高血压相关的癫痫发作和致命咯血。

如果怀疑服用过量，应暂停服用并采取支持治疗。

(十一) 药代动力学

单次口服 5 mg 剂量后，中位 Tmax 范围为 2.5 至 4.1 小时。根据血浆半衰期，预计在给药后 2 至 3 天内达到稳态。与单剂量给药相比，每天两次 5 mg 的阿西替尼剂量导致约 1.4 倍的蓄积。在稳定状态下，阿西替尼在 1 mg 至 20 mg 剂量范围内表现出近似线性的药代动力学。口服 5 mg 剂量后阿西替尼的平均绝对生物利用度为 58%。

与隔夜禁食相比，INLYTA 与中等脂肪膳食一起给药导致 AUC 降低 10%，而高脂肪、高热量膳食导致 AUC 升高 19%。 INLYTA可以与或不与食物一起给药。

阿西替尼与人血浆蛋白高度结合（>99%），优先与白蛋白结合，中等与 α1-酸性糖蛋白结合。在晚期 RCC 患者 (n=20) 中，进食状态下每日两次 5 mg 剂量时，几何平均值 (CV%) C max和 AUC 0-24分别为 27.8 (79%) ng/mL 和 265 (77 %) ng.h/mL，分别。几何平均 (CV%) 清除率和表观分布容积分别为 38 (80%) L/h 和 160 (105%) L。