达普司他(Daprodustat)的中文说明书

达普司他的适应症

达普司他(JESDUVROQ)适用于治疗接受透析至少4个月的成年慢性肾脏病(CKD)患者因该病引起的贫血。需注意，达普司他未显示可改善患者生活质量、疲劳感或整体健康状况，且不可作为需要立即纠正贫血患者的输血替代治疗，也不适用于未接受透析的CKD贫血患者。

达普司他的用法用量

1、给药方式

达普司他需口服，每日一次，可随餐或空腹服用，且服用时间无需考虑透析类型或铁剂、磷酸盐结合剂的服用时间。药片应整粒吞服，不得切割、压碎或咀嚼。若漏服，应尽快补服，但若接近下次服药时间，则跳过漏服剂量，不可双倍剂量补服。

2、初始剂量确定

未接受促红细胞生成素(ESA)治疗的患者：根据治疗前血红蛋白水平确定起始剂量。血红蛋白<9g/dL时，起始剂量为4mg；9-10g/dL时为2mg；>10g/dL时为1mg。

从ESA转换为达普司他治疗的患者：根据转换时ESA的剂量确定起始剂量。例如，epoetinAlfa静脉给药每周≤2000单位、darbepoetinAlfa皮下或静脉给药每4周20-30μg、methoxyPEG-epoetinBeta皮下或静脉给药每月30-40μg时，达普司他起始剂量为4mg，具体需参照药品说明书中表格进一步细化不同ESA剂量对应的达普司他起始剂量。

3、剂量调整与监测

治疗初始及每次剂量调整后，第1个月每2周监测一次血红蛋白，之后每4周监测一次。调整剂量时需考虑血红蛋白上升或下降速率及变异性，且调整频率不得高于每4周一次。若血红蛋白快速升高(如2周内>1g/dL或4周内>2g/dL)或超过11g/dL，需降低剂量；若超过12g/dL，应暂停治疗，待血红蛋白回落至目标范围后，从低一个剂量水平重新开始治疗。若治疗24周后未观察到血红蛋白有临床意义的升高，应寻找疗效不足的原因，处理后再考虑重新启动治疗。

4、特殊情况剂量调整

肝功能不全患者：轻度肝功能不全(Child-PughA级)无需调整起始剂量；中度肝功能不全(Child-PughB级)患者起始剂量需减半(若起始剂量已为1mg则无需调整)；严重肝功能不全(Child-PughC级)患者不推荐使用。

合并使用中度CYP2C8抑制剂的患者：如接受氯吡格雷或其他中度CYP2C8抑制剂治疗，起始剂量需减半(起始剂量为1mg者除外)，且在开始或停止合用此类药物时，需监测血红蛋白并调整达普司他剂量。

达普司他的不良反应

1、严重不良反应

血栓性血管事件风险增加

包括死亡、心肌梗死、stroke、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成等，且血红蛋白目标值高于11g/dL时风险进一步增加。

心力衰竭住院风险

有心力衰竭病史的患者使用达普司他时，心力衰竭住院风险增加。

高血压

可能出现血压恶化，包括高血压危象，需定期监测血压并调整抗高血压治疗。

胃肠道侵蚀

可发生胃或食管侵蚀及胃肠道出血，有胃肠道疾病史、使用增加胃肠道侵蚀风险药物、吸烟或饮酒的患者风险更高。

恶性肿瘤影响

可能对肿瘤生长产生不利影响，不推荐用于活动性恶性肿瘤患者。

2、常见不良反应

发生率≥10%的常见不良反应包括高血压、血栓性血管事件和腹痛。其他常见不良反应(≥5%)还包括头晕、过敏反应(如皮疹、荨麻疹、皮炎)等。

达普司他的禁忌症

禁止与强效CYP2C8抑制剂合用：如吉非贝齐，因可能显著增加达普司他的暴露量。

uncontrolledhypertension患者禁用：即未控制的高血压患者。

达普司他注意事项

1.血栓与心血管事件风险

达普司他可增加血栓性血管事件风险，包括心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞(如深静脉血栓、肺栓塞)及血管通路血栓，严重时可致命。有心血管或脑血管疾病史者风险更高，治疗前3个月内发生过心肌梗死、脑血管事件或急性冠脉综合征的患者应避免使用。

若出现胸痛、呼吸困难、肢体肿胀或疼痛、言语障碍等症状，需立即就医。

2.心力衰竭住院风险

有心力衰竭病史的患者使用达普司他时，心力衰竭住院风险增加。

告知患者心力衰竭的预警症状(如体重突然增加、呼吸困难、下肢水肿)，出现时需立即报告医生。

3.高血压管理

可能导致血压恶化或引发高血压危象(如高血压脑病、癫痫发作)，临床试验中24%患者出现高血压加重，3.1%发生严重高血压。

若血压升高，需调整抗高血压药物剂量，必要时暂停达普司他治疗。

4.胃肠道侵蚀与出血

可引发胃或食管黏膜侵蚀、胃肠道出血，高危人群包括：有胃肠道溃疡、糜烂病史者；长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素者；吸烟者或酗酒者。

出现腹痛、黑便、呕吐物带血或呈咖啡渣样、吞咽困难或胸骨后疼痛时，需立即停药并就医。

5.恶性肿瘤患者慎用

缺氧诱导因子(HIF)通路激活可能促进肿瘤生长，因此不推荐用于活动性恶性肿瘤患者。

治疗前需排除恶性肿瘤，若治疗期间发现新发肿瘤，应权衡风险后决定是否继续用药。

6.肝功能不全患者的剂量调整

轻度肝功能不全(Child-PughA级)：无需调整剂量。

中度肝功能不全(Child-PughB级)：起始剂量减半(如原起始剂量为4mg，调整为2mg)，若原剂量已为1mg则无需调整。

严重肝功能不全(Child-PughC级)：因缺乏安全性数据，禁止使用。

达普司他的特殊人群用药

妊娠

达普司他可对胎儿造成伤害，孕妇禁止使用。现有数据显示，妊娠大鼠和家兔在器官形成期口服达普司他，在引起母体毒性和红细胞增多的剂量下，可导致胚胎和胎儿死亡、胎儿体重降低等不良结局。孕妇或计划怀孕的女性应避免使用。

哺乳期

尚不明确达普司他是否会分泌至人乳中，但动物研究显示其可存在于哺乳期大鼠的乳汁中。鉴于达普司他在成人中可能引起严重不良反应，建议患者在治疗期间及最后一剂后1周内不要进行母乳喂养。

肝功能不全

轻度肝功能不全(Child-PughA级)：无需调整起始剂量。

中度肝功能不全(Child-PughB级)：起始剂量减半(起始剂量为1mg者除外)。

严重肝功能不全(Child-PughC级)：因缺乏研究，不推荐使用。

老年患者

在ASCEND-D研究中，65岁及以上患者占比32%，75岁及以上占比11%，未观察到达普司他在老年患者与年轻患者之间存在安全性或有效性的总体差异。

肾功能不全

达普司他在正常肾功能和不同程度肾功能不全患者中的稳态暴露量相似，血液透析或腹膜透析对其暴露量无显著影响。但肾功能不全(3-5期CKD)患者中，达普司他代谢物的全身暴露量高于正常肾功能者，且非透析日的暴露量高于透析日。

儿科患者

达普司他在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

达普司他的药物相互作用

CYP2C8抑制剂

强效抑制剂：如吉非贝齐，禁止与达普司他合用，因可导致达普司他暴露量显著增加。

中度抑制剂：如氯吡格雷，合用时需将达普司他起始剂量减半(起始剂量为1mg者除外)，并在开始或停止合用时监测血红蛋白以调整剂量。

CYP2C8诱导剂

如利福平，可能降低达普司他的暴露量，从而导致疗效下降。在开始或停止合用时，需监测血红蛋白并调整达普司他剂量。

其他药物相互作用

临床药物相互作用研究显示，达普司他对CYP2C8底物(如吡格列酮)和OATP1B1/OATP1B3底物(如瑞舒伐他汀)的药代动力学无临床显著影响。体外研究表明，达普司他的某些氧化代谢物是有机阴离子转运体(OAT)1或OAT3的底物，但其临床意义尚不明确。达普司他是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但鉴于其吸收和代谢特征，与BCRP抑制剂发生显著药物相互作用的风险较低。此外，达普司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4的诱导剂，也不是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的抑制剂，其主要代谢物也不是多种转运体的底物或抑制剂。

达普司他的药物过量

目前尚无特异性解毒剂。急性过量可能出现头痛和胃肠道不良反应(如恶心)。由于达普司他高度与蛋白结合，血液透析无法有效清除。若发生过量，应采取对症和支持治疗，如必要，可前往最近的医院急诊室就诊。

达普司他的药代动力学

吸收

口服后迅速吸收，健康受试者中达峰时间(Tmax)中位数为1-4小时，绝对生物利用度为65%。与高脂高热量餐同服时，达普司他的暴露量与空腹状态相比无显著差异。

分布

在血浆和血细胞间分布大致相等(血：血浆比率为1.23)，稳态分布容积为14.3L，体外血浆蛋白结合率>99%。

代谢与排泄

主要通过CYP2C8代谢(贡献95%)，次要通过CYP3A4代谢(贡献5%)。口服或静脉给予放射性标记的达普司他后，约40%的循环放射性物质为原型药物，其余为代谢物。平均血浆清除率为18.9L/h，7天内约74%的放射性物质经粪便排泄，21%经尿液排泄，约99.5%的剂量以氧化代谢物形式排出，原形药物排泄量极少。

特殊人群

老年人：年龄对达普司他的药代动力学无影响。

肝功能不全：中度肝功能不全(Child-PughB级)患者单次服用6mg达普司他后，达普司他的平均Cmax和AUC分别增加2倍和2.3倍，游离暴露量增加2.3倍；轻度肝功能不全(Child-PughA级)患者的Cmax相似，AUC增加1.5倍，游离Cmax和AUC分别增加1.6倍和2.2倍；严重肝功能不全患者的药代动力学特征未知。

达普司他的存储方法

储存温度为20°C~25°C，允许短期偏离至15°C~30°C；

存放于原包装中，避免受潮、光照和儿童接触；

若包装密封损坏或缺失，请勿使用。