菲达替尼(Fedratinib)的中文说明书

菲达替尼的适应症

菲达替尼适用于治疗成人中危 - 2 或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（MF）患者。

菲达替尼的基本信息

主要成分

盐酸菲达替尼（fedratinib hydrochloride）

规格

胶囊：100mg

性状

红棕色不透明胶囊，用白色油墨印有 “FEDR 100 mg” 字样

有效期

24个月

储存方法

储存于 30°C以下环境

菲达替尼的用法用量

1、推荐剂量

对于基线血小板计数≥50×10⁹/L 的患者，推荐剂量为 400mg，每日一次口服，可随餐或空腹服用。服用高脂肪餐可能降低恶心和呕吐的发生率。

2、漏服处理

若漏服一剂，次日按原计划服用下一剂，不可补服漏服剂量。

3、伴随用药

治疗期间所有患者应每日口服 100mg 硫胺素进行预防。

4、剂量调整

与强效 CYP3A4 抑制剂联用

剂量应减至 200mg，每日一次。若停用强效 CYP3A4 抑制剂，在停药后的前两周内将剂量增至 300mg，每日一次，之后在耐受情况下增至 400mg，每日一次。

严重肾功能损害患者（肌酐清除率 15-29mL/min）

剂量减至 200mg，每日一次。

血液学不良反应

4 级血小板减少或 3 级血小板减少伴活动性出血、4 级中性粒细胞减少时，需中断用药直至缓解至 2 级或以下或基线水平，重新开始用药时剂量应低于最后一次给药剂量 100mg / 日。对于治疗期间依赖输血的患者，可考虑降低剂量。

非血液学不良反应

3 级或以上且 48 小时内对支持治疗无反应的恶心、呕吐、腹泻，3 级或以上的 ALT、AST 或胆红素升高，以及 3 级或以上的其他非血液学毒性，需中断用药直至缓解至 1 级或以下或基线水平，重新开始用药时剂量应低于最后一次给药剂量 100mg / 日。若 ALT、AST 或胆红素升高再次发生 3 级或以上，应停药。

5、治疗前准备

开始治疗前需检测硫胺素水平、全血细胞计数（含血小板）、肌酐和尿素氮、肝功能、淀粉酶和脂肪酶，并在治疗期间定期监测及根据临床指征进行检测。

菲达替尼的不良反应

1、严重不良反应

脑病（包括韦尼克脑病）

可发生严重且致命的脑病，包括韦尼克脑病，韦尼克脑病是一种神经急症。症状可能包括共济失调、精神状态改变、眼外肌麻痹（如眼球震颤、复视）等。

贫血和血小板减少

34% 的患者出现新的或加重的 3 级贫血，首次发生 3 级贫血的中位时间约为 2 个月，75% 的病例在 3 个月内发生；12% 的患者在随机治疗期间出现新的或加重的≥3 级血小板减少，首次发生 3 级血小板减少的中位时间约为 1 个月，75% 的病例在 4 个月内发生。51% 的患者接受红细胞输注，1% 的患者因贫血永久停药；3.1% 的患者接受血小板输注，2.1% 的患者因血小板减少和需要临床干预的出血永久停药。

胃肠道毒性

是最常见的不良反应，随机治疗期间，66% 的患者出现腹泻，62% 的患者出现恶心，39% 的患者出现呕吐。3 级腹泻和呕吐的发生率分别为 5% 和 3.1%，任何级别的恶心、呕吐和腹泻的中位发生时间为 1 天，75% 的病例在治疗后 2 周内发生。

肝毒性

随机治疗期间，43% 的患者出现 ALT 升高，40% 的患者出现 AST 升高，3 级或 4 级 ALT 和 AST 升高的发生率分别为 1% 和 0%，任何级别的转氨酶升高的中位发生时间约为 1 个月，75% 的病例在 3 个月内发生。

淀粉酶和脂肪酶升高

2% 的患者出现 3 级或以上淀粉酶升高，10% 的患者出现 3 级或以上脂肪酶升高，任何级别的淀粉酶或脂肪酶升高的中位发生时间为 15 天，75% 的病例在开始治疗后 1 个月内发生。临床开发项目中有 1 例患者发生胰腺炎，停药后缓解。

主要不良心脏事件（MACE）

另一种 JAK 抑制剂在治疗类风湿关节炎（菲达替尼不用于该适应症）的患者中增加了 MACE 风险，包括心血管死亡、心肌梗死和中风。

血栓形成

另一种 JAK 抑制剂在治疗类风湿关节炎（菲达替尼不用于该适应症）的患者中增加了血栓形成风险，包括深静脉血栓、肺栓塞和动脉血栓。在接受菲达替尼治疗的骨髓纤维化患者的临床试验中，血栓栓塞事件的发生率与安慰剂组相似。

继发性恶性肿瘤

另一种 JAK 抑制剂在治疗类风湿关节炎（菲达替尼不用于该适应症）的患者中增加了淋巴瘤和其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的风险，当前或既往吸烟者风险更高。

1、常见不良反应（≥20%）

腹泻、恶心、贫血、呕吐、疲劳、血小板减少、便秘。

菲达替尼的禁忌症

尚不明确。

菲达替尼的特殊人群用药

妊娠期

尚无孕妇使用菲达替尼的数据来评估药物相关的重大出生缺陷、流产或母体及胎儿不良结局的风险。动物生殖研究显示，妊娠大鼠在器官形成期口服给予远低于人类推荐日剂量 400mg 的菲达替尼，可导致不良发育结局。孕妇用药时需权衡对母亲的益处和对胎儿的潜在风险。

哺乳期

尚无数据表明菲达替尼及其代谢物是否存在于人乳中、对哺乳期婴儿的影响或对乳汁产生的影响。由于可能对哺乳期婴儿造成严重不良反应，建议患者在治疗期间及最后一剂后至少 1 个月不要母乳喂养。

老年患者

在接受 400mg 剂量的骨髓纤维化患者中，47.3% 的患者年龄大于 65 岁，12.3% 的患者年龄大于 75 岁。与年轻患者相比，未观察到安全性或有效性的总体差异。

肾功能损害患者

严重肾功能损害（肌酐清除率 15-29mL/min）患者需降低剂量至 200mg，每日一次；轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率 30-89mL/min）患者无需调整起始剂量，但由于暴露量可能增加，需加强安全监测，并根据不良反应必要时调整剂量。

肝功能损害患者

年龄、种族、性别、体重、轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B）或重度（Child-Pugh C）肝功能损害对菲达替尼的药代动力学无临床意义的影响。

儿科患者

菲达替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

菲达替尼的药物相互作用

1、其他药物对菲达替尼的影响

强效 CYP3A4 抑制剂：与强效 CYP3A4 抑制剂联用可增加菲达替尼的暴露量，可能增加不良反应风险，应考虑替代疗法或降低菲达替尼剂量。

强效和中度 CYP3A4 诱导剂：与强效或中度 CYP3A4 诱导剂联用可降低菲达替尼的暴露量，可能降低疗效，应避免联用。

双重 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂：与双重 CYP3A4 和 CYP2C19 抑制剂联用可增加菲达替尼的暴露量，可能增加不良反应风险，需加强安全监测，并根据不良反应必要时调整剂量。

2、菲达替尼对其他药物的影响

CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2D6 底物药物：与这些底物药物联用可增加其浓度，可能增加这些药物的不良反应风险，需监测不良反应并必要时调整底物药物的剂量。

OCT2 和 MATE1/2-K 底物药物：与经有机阳离子转运体（OCT2）和多药及毒素外排（MATE）1/2-K 肾排泄的药物联用可降低其肾清除率，需监测不良反应并考虑调整剂量（如二甲双胍）。

菲达替尼的药物过量

尚不明确。

菲达替尼的药代动力学

吸收

每日一次 400mg 给药后，稳态时达峰浓度的中位时间为 3 小时（范围：2-4 小时）。低脂肪、低热量餐或高脂肪、高热量餐可使单剂量 500mg 菲达替尼的 AUCinf 增加高达 24%，Cmax 增加高达 14%。

分布

在骨髓纤维化患者中，每日一次 400mg 剂量下，菲达替尼的稳态表观分布容积为 1770L，与人类血浆蛋白结合率≥92%。

消除

菲达替尼的药代动力学呈双相分布，有效半衰期为 41 小时，终末半衰期约为 114 小时，在骨髓纤维化患者中的表观清除率（CL/F）为 13L/hr（51%）。

代谢

主要通过 CYP3A4、CYP2C19 和含黄素单加氧酶 3（FMO3）代谢，口服给药后，菲达替尼约占血浆中总循环药物的 80%。

排泄

单剂量口服放射性标记的菲达替尼后，77%（23% 为原形）的给药剂量经粪便排泄，5%（3% 为原形）经尿液排泄。

特殊人群

年龄（20-95 岁）、种族（白人、亚洲人）、性别、体重（40-135kg）、轻度、中度或重度肝功能损害、轻度肾功能损害对菲达替尼的药代动力学无临床意义的影响。中度肾功能损害（肌酐清除率 30-59mL/min）患者单次 300mg 剂量后，菲达替尼的 AUCinf 较正常肾功能患者增加 1.5 倍；严重肾功能损害（肌酐清除率 15-29mL/min）患者增加 1.9 倍。