利妥昔单抗(Rituximab)的中文说明书

适应症

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

可用于治疗成人复发或难治性、低级别或滤泡性、CD20 阳性 B 细胞 NHL（单药治疗）；既往未经治疗的滤泡性、CD20 阳性 B 细胞 NHL（与一线化疗联合使用，且对利妥昔单抗联合化疗达到完全或部分缓解的患者，可作为单药维持治疗）；非进展性（包括病情稳定）、低级别、CD20 阳性 B 细胞 NHL（在一线环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（CVP）化疗后，作为单药治疗）；既往未经治疗的弥漫性大 B 细胞、CD20 阳性 NHL（与环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP）或其他蒽环类化疗方案联合使用）。也可用于治疗 6 个月及以上的儿童成熟 B 细胞 NHL 和成熟 B 细胞急性白血病（B-AL）（与化疗联合用于治疗既往未经治疗的晚期、CD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、伯基特样淋巴瘤（BLL）或成熟 B 细胞急性白血病（B-AL））。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合，用于治疗成人既往未经治疗和既往已治疗的 CD20 阳性 CLL。

类风湿关节炎（RA）

与甲氨蝶呤联合，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗反应不佳的成人中重度活动性 RA。

肉芽肿性多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）和显微镜下多血管炎（MPA）

与糖皮质激素联合，用于治疗 2 岁及以上的成人和儿童 GPA 和 MPA。

寻常型天疱疮（PV）

用于治疗成人中重度 PV。

规格与性状

利妥昔单抗注射液为无菌、无防腐剂、澄清无色的静脉输注溶液，有两种规格，分别为 100mg/10mL（10mg/mL）和 500mg/50mL（10mg/mL），均为单剂量小瓶包装。

用法用量

利妥昔单抗仅可静脉输注，严禁静脉推注或大剂量注射，必须由具备专业医疗支持能力的医护人员进行给药，以便在出现严重且可能致命的输液相关反应时及时处理。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

成人和儿童 B 细胞 NHL 的推荐剂量为 375mg/m² 。

其中，复发或难治性、低级别或滤泡性、CD20 阳性 B 细胞 NHL，每周给药 1 次，共 4 或 8 剂；

既往未经治疗的滤泡性、CD20 阳性 B 细胞 NHL，在化疗周期的第 1 天给药，最多 8 剂，对联合化疗达到完全或部分缓解的患者，在化疗结束 8 周后开始利妥昔单抗单药维持治疗，每 8 周给药 1 次，共 12 剂；

非进展性、低级别、CD20 阳性 B 细胞 NHL 在 CVP 化疗后，在 CVP 化疗 6 - 8 个周期完成后，每 6 个月给药 1 次，每次 1 剂，每周 1 次，共 4 剂，最多 16 剂；

弥漫性大 B 细胞 NHL，在化疗周期的第 1 天给药，最多 8 剂。

6 个月及以上的儿童既往未经治疗的成熟 B 细胞 NHL/B-AL，与系统 LMB 化疗联合使用，共给予 6 次输注，在两个诱导疗程（COPDAM1 和 COPDAM2）中各给予 2 剂，在两个巩固疗程（CYM/CYVE）中各给予 1 剂。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

在 FC 化疗开始前 1 天给予 375mg/m² ，在第 2 - 6 个周期（每 28 天为 1 个周期）的第 1 天给予 500mg/m² 。

类风湿关节炎（RA）

与甲氨蝶呤联合使用，每 24 周或根据临床评估给予 2 次 1000mg 静脉输注（1 个疗程），两次输注间隔 2 周，但两次疗程之间的间隔不得少于 16 周。每

次输注前 30 分钟，建议静脉注射 100mg 甲泼尼龙或等效糖皮质激素，以降低输液相关反应的发生率和严重程度。

肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）

成人活动期 GPA 和 MPA 的诱导剂量为每周 1 次，每次 375mg/m² ，共 4 周；

达到疾病控制后的后续剂量为 2 次 500mg 静脉输注，间隔 2 周，之后根据临床评估每 6 个月给予 1 次 500mg 静脉输注。

儿童活动期 GPA 和 MPA 的诱导剂量与成人相同，后续剂量为 2 次 250mg/m² 静脉输注，间隔 2 周，之后根据临床评估每 6 个月给予 1 次 250mg/m² 静脉输注。

每次输注前均需给予适当的预处理，且诱导治疗方案需联合糖皮质激素。

寻常型天疱疮（PV）

与逐渐减量的糖皮质激素联合使用，给予 2 次 1000mg 静脉输注，间隔 2 周。

维持治疗在第 12 个月给予 500mg 静脉输注，之后每 6 个月或根据临床评估给予 1 次。

复发时给予 1000mg 静脉输注，并根据临床评估考虑恢复或增加糖皮质激素剂量。后续输注间隔不得少于 16 周。

每次输注前 30 分钟，建议静脉注射 100mg 甲泼尼龙或等效糖皮质激素。

预处理和预防性用药

每次输注利妥昔单抗前，需使用对乙酰氨基酚和抗组胺药进行预处理。

对于按 90 分钟输注速率给药的成人患者，化疗方案中的糖皮质激素应在输注前给予；

对于儿童成熟 B 细胞 NHL/B-AL 患者，应在每次利妥昔单抗静脉输注开始前 30 - 60 分钟给予对乙酰氨基酚和 H1 抗组胺药（如苯海拉明或等效药物）；

对于 RA、GPA、MPA 和 PV 患者，每次输注前 30 分钟建议静脉注射 100mg 甲泼尼龙或等效糖皮质激素。

对于 CLL 患者，在治疗期间及治疗后长达 12 个月内，应根据情况给予预防肺孢子菌肺炎（PCP）和疱疹病毒感染的治疗；

对于 GPA 和 MPA 患者，在治疗期间及最后一次利妥昔单抗输注后至少 6 个月内，建议进行 PCP 预防；

对于 PV 患者，在利妥昔单抗治疗期间及之后，应考虑进行 PCP 预防。

给药和储存

使用时应采取适当的无菌技术，在给药前需对注射剂进行肉眼检查，若发现有颗粒物质或变色则不得使用。

利妥昔单抗应是澄清无色的液体，使用无菌针头和注射器抽取所需剂量，稀释至最终浓度为 1mg/mL - 4mg/mL，稀释液为 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液，稀释后轻轻倒置输液袋混合溶液，不得与其他药物混合或稀释。

稀释后的利妥昔单抗输注溶液可在 2 - 8°C（36 - 46°F）冷藏保存 24 小时，在室温下可再保存 24 小时，但由于溶液不含防腐剂，建议冷藏保存。

未使用完的部分应丢弃。利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯输液袋无不相容性。

不良反应

临床试验中常见不良反应

NHL（发生率≥25%）：输液相关反应、发热、淋巴细胞减少、寒战、感染、乏力。

儿童 B-NHL/B-AL 联合化疗（3 级或更高，发生率＞15%）：发热性中性粒细胞减少、口腔炎、肠炎、败血症、丙氨酸氨基转移酶升高、低钾血症。

CLL（发生率≥25%）：输液相关反应、中性粒细胞减少。

RA（发生率≥10%）：上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染、支气管炎，其他重要不良反应包括输液相关反应、严重感染、心血管事件。

GPA 和 MPA（发生率≥15%）：感染、恶心、腹泻、头痛、肌肉痉挛、贫血、外周水肿、输液相关反应。

PV（发生率≥15%）：输液相关反应、抑郁、上呼吸道感染 / 鼻咽炎、头痛，其他重要不良反应包括感染。

其他重要不良反应

输液相关反应可能严重甚至致命，多发生于首次输注，症状包括荨麻疹、低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛等；

严重的皮肤黏膜反应，部分可致命，如副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯 - 约翰逊综合征等；

乙肝病毒（HBV）再激活，可导致暴发性肝炎、肝衰竭甚至死亡；

进行性多灶性白质脑病（PML），可致命；

肿瘤溶解综合征，可导致急性肾衰竭、高钾血症等；感染，包括严重的细菌、真菌和病毒感染；

心血管不良反应，如心室颤动、心肌梗死等；肾毒性，严重时可致命；

肠梗阻和穿孔；

免疫接种相关风险，不建议在治疗前或治疗期间接种活病毒疫苗；

胚胎 - 胎儿毒性，可导致胎儿伤害。

免疫原性

使用 ELISA 检测，部分患者可检测到抗利妥昔单抗抗体。

在不同疾病患者中，抗利妥昔单抗抗体的阳性率有所不同，如低级别或滤泡性 NHL 患者中为 1.1%，RA 患者中为 11%，GPA 和 MPA 成年患者中为 23%，GPA 和 MPA 儿童患者中为 19%，PV 患者中为 32% - 56%。

但抗利妥昔单抗抗体形成的临床意义在部分患者中尚不明确。

注意事项

输液相关反应

密切监测患者，严重反应时立即停止输注并给予相应治疗，如使用糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张剂或氧气等。对于有心脏或肺部基础疾病、既往有心血管不良反应、循环恶性细胞数量高（≥25,000/mm³ ）的患者，需特别关注。

严重皮肤黏膜反应

出现此类反应时应立即停药，再次给药的安全性尚未确定。

乙肝病毒（HBV）再激活

治疗前应筛查所有患者的 HBV 感染情况，对有 HBV 感染证据的患者，应咨询肝病专家，考虑在治疗前和 / 或治疗期间进行 HBV 抗病毒治疗，并在治疗期间和治疗后密切监测。若发生 HBV 再激活，应立即停药并进行适当治疗，恢复治疗的安全性需与肝病专家讨论。

进行性多灶性白质脑病（PML）

若患者出现新发的神经系统症状，应考虑 PML 的可能，进行相关评估，如咨询神经科医生、进行脑部 MRI 和腰椎穿刺等。确诊后应停药，并考虑停用或减少其他化疗或免疫抑制治疗。

肿瘤溶解综合征（TLS）

对于高风险患者，如循环恶性细胞数量高（≥25,000/mm³ ）或肿瘤负荷大的 NHL 患者，应积极进行静脉水化和抗高尿酸血症治疗，纠正电解质紊乱，监测肾功能和液体平衡，必要时进行透析等支持治疗。

感染

治疗期间和治疗后可能发生严重感染，出现严重感染时应停药并给予适当的抗感染治疗。不建议在严重活动性感染患者中使用利妥昔单抗。

心血管不良反应

发生严重或危及生命的心律失常时应停止输注，对有临床显著心律失常或心律失常、心绞痛病史的患者，在输注期间和输注后应进行心脏监测。

肾毒性

密切监测肾功能，若患者血清肌酐升高或出现少尿，应停药。

肠梗阻和穿孔

若患者出现腹痛、反复呕吐等肠梗阻症状，应进行评估。

免疫接种

不建议在利妥昔单抗治疗前或治疗期间接种活病毒疫苗。治疗前，医生应评估患者的疫苗接种情况，尽可能使患者按照现行免疫接种指南完成所有免疫接种，并在利妥昔单抗治疗前至少 4 周接种非活疫苗。

胚胎 - 胎儿毒性

告知孕妇利妥昔单抗对胎儿的潜在风险，告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂后 12 个月内采取有效的避孕措施。若女性患者已知或怀疑怀孕，应告知医护人员。

哺乳期

不建议哺乳期女性在治疗期间和最后一剂后 6 个月内进行母乳喂养。

特殊人群用药

妊娠

基于人体数据和动物研究，利妥昔单抗可导致胎儿不良发育结局，如子宫内暴露于利妥昔单抗的婴儿出现 B 细胞淋巴细胞减少。告知孕妇利妥昔单抗对胎儿的风险，美国普通人群中主要出生缺陷的背景风险约为 2% - 4%，流产风险约为 15% - 20%（临床确认妊娠）。对子宫内暴露于利妥昔单抗的新生儿和婴儿，应观察感染迹象并进行相应处理。

哺乳期

利妥昔单抗可在哺乳期食蟹猴的乳汁中检测到，也有报道其可在人类母乳中低浓度排泄，但对母乳喂养儿童的临床意义尚不明确。因此，不建议女性在治疗期间和最后一剂后 6 个月内进行母乳喂养。

有生殖潜力的女性和男性

利妥昔单抗可导致胎儿伤害，对有生殖潜力的女性，在治疗前应确认妊娠状态，治疗期间和最后一剂后 12 个月内，应使用有效的避孕措施。

儿童

利妥昔单抗用于治疗 2 岁及以上儿童的 GPA 和 MPA，6 个月及以上儿童的成熟 B 细胞 NHL 和成熟 B 细胞急性白血病（B-AL）的安全性和有效性已得到证实，但用于其他儿科疾病（如 CLL、RA、PV）的安全性和有效性尚未确立。2 岁以下儿童使用利妥昔单抗治疗 GPA 或 MPA 无明确适应证。

老年

在不同疾病的老年患者中，利妥昔单抗的疗效和安全性存在差异。如 DLBCL 老年患者与年轻患者相比，心脏和肺部不良反应更常见；CLL 患者中，70 岁及以上患者加用利妥昔单抗未显示出明显益处，且不良反应发生率更高；RA 老年患者中，严重不良反应（如严重感染、恶性肿瘤、心血管事件）的发生率较高。但部分疾病（如低级别或滤泡性 NHL、GPA 和 MPA、PV）的临床研究中，老年患者数量不足，难以确定其与年轻患者的反应差异。

禁忌症

目前尚未发现利妥昔单抗有明确的禁忌症。

药物相互作用

尚未进行利妥昔单抗的正式药物相互作用研究。在 CLL 患者中，利妥昔单抗不影响氟达拉滨或环磷酰胺的全身暴露；在 RA 患者的临床试验中，同时使用甲氨蝶呤或环磷酰胺不影响利妥昔单抗的药代动力学。但利妥昔单抗与顺铂联合使用时，可能会增加肾毒性风险，且二者联合并非获批的治疗方案。

药物过量

目前尚无关于利妥昔单抗药物过量的具体信息，若发生药物过量，应密切观察患者症状，并给予适当的支持治疗。