米哚妥林(Rydapt)的中文说明书

米哚妥林适应症

1、急性髓系白血病

米哚妥林适用于与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗及阿糖胞苷巩固化疗联合，治疗经 FDA 批准检测方法确认 FLT3 突变阳性的新诊断成人急性髓系白血病（AML）患者。

使用限制

米哚妥林不可作为单药诱导疗法用于治疗 AML 患者。

2、系统性肥大细胞增多症

米哚妥林适用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）或肥大细胞白血病（MCL）患者。

米哚妥林基本信息

主要成分  

midostaurin

规格

25mg

性状

胶囊：淡橙色长方形软胶囊，带有红色墨水印记“PKC NVR”。有效期

24个月

储存方法

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F），允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间波动。存放在原始容器中，防止潮湿。

米哚妥林用法用量

1、急性髓系白血病推荐剂量

AML患者的米哚妥林推荐剂量为 50 mg 口服，每日两次，随餐服用，在阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗的每个周期第 8 至 21 天以及大剂量阿糖胞苷巩固化疗的每个周期第 8 至 21 天给药。

2、ASM、SM-AHN 和 MCL 推荐剂量

ASM、SM-AHN 和 MCL 患者的米哚妥林推荐剂量为 100 mg 口服，每日两次，随餐服用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。表 1 提供了 ASM、SM-AHN 和 MCL 患者米哚妥林的剂量调整建议。治疗期间，前 4 周至少每周监测一次毒性，接下来 8 周每两周监测一次，之后每月监测一次。

3、推荐给药方法

治疗前给予预防性止吐药，以降低恶心和呕吐风险。

米哚妥林需随餐口服，每日两次，间隔约 12 小时。不得打开或压碎胶囊。

若漏服或呕吐，无需补服，按常规时间服用下一剂。

若米哚妥林与可能延长 QT 间期的药物联用，需考虑通过心电图（ECG）定期评估 QT 间期。

米哚妥林不良反应

AML

最常见的不良反应 （≥ 20%） 是发热性中性粒细胞减少、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、鼻出血、器械相关感染、高血糖、心电图 （ECG） QT 延长和上呼吸道感染。

ASM、SM-AHN 或 MCL

最常见的不良反应 （≥ 20%） 是恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛和呼吸困难。

米哚妥林禁忌症

对米哚妥林或任何辅料过敏的患者禁用米哚妥林。过敏反应包括过敏性休克、呼吸困难、潮红、胸痛和血管性水肿（如气道或舌肿胀，伴或不伴呼吸障碍）。

米哚妥林注意事项

1、胚胎 - 胎儿毒性

基于作用机制和动物生殖研究结果，米哚妥林可对孕妇造成胎儿伤害。动物研究中，米哚妥林在低于推荐人体剂量时即导致胚胎 - 胎儿毒性，包括晚期胚胎 - 胎儿死亡、胎儿出生体重降低和生长延迟。告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。启动米哚妥林治疗前 7 天内确认有生殖潜力女性的妊娠状态。建议有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂后 4 个月采取有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂后 4 个月采取有效的避孕措施。

2、肺毒性

米哚妥林单药或联合化疗治疗的患者中发生过间质性肺病和肺炎病例，部分致命。监测患者的肺部症状。若患者出现无感染病因的间质性肺病或肺炎的体征或症状，需停用米哚妥林。

3、接受联合化疗的儿科患者中严重中性粒细胞减少和血小板减少的风险

两名接受未批准剂型米哚妥林联合化疗（包括蒽环类、氟达拉滨和阿糖胞苷）的 AML 儿科患者发生了持续性 4 级中性粒细胞减少和血小板减少；这两名患者同时联用了唑类抗真菌药（强效 CYP3A4 抑制剂），可能增加米哚妥林浓度并继而增加毒性风险。米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

米哚妥林特殊人群用药

1、孕妇

基于作用机制和动物生殖研究，米哚妥林可对孕妇造成胎儿伤害。目前无孕妇使用米哚妥林的数据，无法明确药物相关重大出生缺陷和流产风险。动物生殖研究中，器官形成期向妊娠大鼠和兔子口服米哚妥林（剂量低于人类推荐剂量）可导致胚胎 - 胎儿毒性，包括晚期胚胎 - 胎儿死亡、出生体重降低和生长延迟。告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无米哚妥林及其活性代谢物在人乳中的存在、对哺乳婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。哺乳期大鼠口服 30 mg/kg/ 天米哚妥林后 1 小时内，药物及其活性代谢物进入乳汁，乳汁浓度约为血浆的 5 倍。由于可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议女性在米哚妥林治疗期间及最后一剂后 4 个月内不要哺乳。

3、有生殖潜力的女性和男性

启动米哚妥林治疗前 7 天内，建议对有生殖潜力的女性进行妊娠检测。

女性：建议有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂后 4 个月采取有效的避孕措施。

男性：建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及停药后 4 个月采取有效的避孕措施。

生育力：根据动物研究，米哚妥林可能损害有生殖潜力的男性和女性的生育力，目前尚不清楚这些影响是否可逆。

4、儿科用药

米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

米哚妥林临床研究中，142 例晚期 SM 患者中 64 例（45%）≥65 岁，16 例（11%）≥75 岁。≥65 岁患者与年轻患者的安全性或缓解率无总体差异，但不排除老年人可能更敏感。

AML 临床研究未纳入足够数量的≥65 岁患者，无法确定其与年轻患者的反应差异。一般而言，老年患者用药需谨慎，需考虑患者是否适合联用化疗，以及合并疾病或其他药物治疗的频率更高。

米哚妥林药物相互作用

1、其他药物对米哚妥林的影响

强CYP3A抑制剂

影响：与米哚妥林共同给药可能会增加米哚妥林浓度，进而可能增加中毒风险。

预防/管理：考虑使用不强烈抑制CYP3A活性的替代疗法；在必须联合给药的情况下，需密切监测患者的不良反应，尤其是在晚期SM人群连续米哚妥林给药的第一周，以及AML人群每个化疗周期中米哚妥林给药的第一周。

强效CYP3A诱导剂

影响：与米哚妥林共同给药可能会降低米哚妥林浓度，从而可能降低疗效。

预防/管理：避免米哚妥林与强CYP3A诱导剂共同给药。

2、米哚妥林对其他药物的影响

CYP2B6 底物

米哚妥林可降低 CYP2B6 敏感底物的全身暴露量，联用 CYP2B6 底物时可能需调整剂量。

转运体底物

米哚妥林与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 底物联用可增加后者暴露量，联用 BCRP 或 OATP1B1 底物时可能需调整剂量。

米哚妥林药物过量

尚不明确

米哚妥林药代动力学

米哚妥林表现出时间依赖性药代动力学特征，最低浓度（Cmin）在首周内最初升高并达到最高值，随后在约 28 天后降至稳态。CGP62221 的药代动力学呈现相似趋势，而 CGP52421 的血浆浓度在治疗一个月后持续升高。

当 RYDAPT 以 50 mg 每日两次或 100 mg 每日两次随餐给药时，米哚妥林、CGP62221 和 CGP52421 的最高 Cmin 和稳态浓度相似。

吸收

空腹状态下，达峰浓度时间（Tmax）出现在给药后 1 至 3 小时之间。

食物影响

与空腹给药相比，RYDAPT 与标准餐（457 卡路里，50 g 脂肪，21 g 蛋白质，18 g 碳水化合物）同服时，米哚妥林暴露量（以 AUCinf 表示）增加 1.2 倍；与高脂餐（1007 卡路里，66 g 脂肪，32 g 蛋白质，64 g 碳水化合物）同服时，暴露量增加 1.6 倍。标准餐和高脂餐分别使米哚妥林的最大浓度（Cmax）较空腹状态降低 20% 和 27%。随标准餐或高脂餐给药时，Tmax 延迟（中位 Tmax=2.5 至 3 小时）。

分布

米哚妥林的几何平均分布容积（变异系数 %）估计为 95.2 L（31%）。米哚妥林及其代谢物在体外主要分布于血浆中。米哚妥林、CGP62221 和 CGP52421 在体外与血浆蛋白的结合率均超过 99.8%，其中米哚妥林主要与 α1 - 酸性糖蛋白结合。

消除

米哚妥林的几何平均末端半衰期（变异系数 %）为 19 小时（39%），CGP62221 为 32 小时（31%），CGP52421 为 482 小时（25%）。

代谢

米哚妥林主要通过 CYP3A4 代谢。CGP62221 和 CGP52421（均值 ± 标准差）分别占总循环放射性的 28±2.7% 和 38±6.6%。

排泄

粪便排泄占回收剂量的 95%，其中 91% 以代谢物形式排泄，4% 为未代谢的米哚妥林。仅5% 的回收剂量出现在尿液中。