奈拉滨(Atriance)的中文说明书

奈拉滨适应症

奈拉滨适用于治疗 1 岁及以上成人和儿童的 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），这些患者的疾病在经过至少 2 种化疗方案治疗后仍无应答或复发。

奈拉滨基本信息

主要成分

NELARABINE

规格

250mg/50mL(5mg/mL)/瓶

性状

奈拉滨注射液:规格为250mg/50ml(5mg/mL)，为澄清、无色的无菌溶液，装于I型透明玻璃单剂量小瓶中，配有灰色溴丁基橡胶塞(不含天然橡胶乳胶)，并使用带红色易掀盖的铝封。

有效期限

24 个月

储存方法

储存在 25℃ (77°F);允许偏差至15°C-30℃ (59F-86°F)。

奈拉滨用法用量

1、推荐剂量

本产品仅用于静脉注射。

成人剂量：奈拉滨的推荐成人剂量为 1500mg/m²，在第 1、3、5 天静脉输注 2 小时，每 21 天重复一次。奈拉滨无需稀释直接给药。

儿童剂量：奈拉滨的推荐儿童剂量为 650mg/m²，每日静脉输注 1 小时，连续 5 天，每 21 天重复一次。奈拉滨无需稀释直接给药。

治疗时长：成人和儿童患者的推荐治疗时长尚未明确确立。在临床试验中，一般持续治疗直至出现疾病进展的证据、患者出现不可接受的毒性、患者成为造血干细胞移植（HSCT）的候选者，或者患者不再从治疗中获益。

2、剂量调整

如果患者出现美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）2 级或更高级别的神经系统不良反应，应停用奈拉滨。对于其他毒性反应，包括血液学毒性，可能需要延迟给药剂量。

3、特殊人群剂量

奈拉滨尚未在肾功能或肝功能障碍患者中进行研究。肌酐清除率（CLCr）大于或等于 50mL/min 的患者，不建议调整剂量。对于 CLCr 小于 50mL/min 的患者，没有足够的数据支持剂量建议。

奈拉滨不良反应

最常见的（≥ 20%）不良反应

成人：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、腹泻、呕吐、便秘、疲劳、发热、咳嗽和呼吸困难。

儿科：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少。

最常见的 （> 10%） 神经系统不良反应

成人：嗜睡、头晕、周围神经系统疾病、感觉减退、头痛和感觉异常。

儿科：头痛和周围神经系统疾病。

奈拉滨禁忌症

尚不明确

奈拉滨注意事项

1、神经系统不良反应

在 I 期和 II 期试验中，223 名（76%）成年患者报告了任何级别的神经系统不良反应，在开始奈拉滨治疗后，55 名（19%）患者报告了 3 级或更高级别（严重、危及生命或致命）的不良反应。

奈拉滨相关神经毒性的常见体征和症状包括嗜睡、头痛、感觉异常和感觉迟钝、头晕、神经病变（感觉和运动）、小脑功能障碍和震颤。严重的神经毒性可表现为昏迷、癫痫持续状态、颅脊髓脱髓鞘，或表现类似格林 - 巴利综合征的上升性神经病变。

停用奈拉滨治疗后，这些不良反应并非总能完全恢复。先前或同时接受鞘内化疗或先前接受颅脊髓照射的患者，发生神经系统不良事件的风险可能增加。

在奈拉滨治疗期间及治疗结束后至少 24 小时内，应频繁监测患者有无神经毒性的体征和症状。对于 NCI CTCAE 2 级或更高级别的神经系统不良反应，应停用奈拉滨并提供支持性护理。

2、血液学不良反应

白细胞减少、血小板减少、贫血和中性粒细胞减少（包括发热性中性粒细胞减少）与奈拉滨治疗有关。应定期监测全血细胞计数，包括血小板计数。

3、胚胎 - 胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，奈拉滨在孕妇使用时可导致胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期对怀孕兔子静脉注射奈拉滨，母体剂量低于成人推荐剂量 1500mg/m²/ 天时，出现了致畸性。

告知孕妇奈拉滨对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在接受奈拉滨治疗期间采取有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在接受奈拉滨治疗期间及最后一剂后 3 个月内使用避孕套。

4、肿瘤溶解综合征

接受奈拉滨治疗的患者，应按照标准医疗实践进行静脉补液，以管理有肿瘤溶解综合征风险患者的高尿酸血症。对于有高尿酸血症风险的患者，应考虑使用别嘌醇。

5、疫苗接种

避免对免疫功能低下的患者接种活疫苗。

6、对驾驶和使用机器能力的影响

接受奈拉滨治疗的患者在治疗期间及治疗后的几天内可能会出现嗜睡，建议患者在嗜睡症状消失前不要驾驶或从事危险职业或活动。

奈拉滨特殊人群用药

1、孕妇

基于其作用机制和动物研究结果，奈拉滨用于孕妇时可能会对胎儿造成伤害。目前关于孕妇使用奈拉滨的有限数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或母婴不良结局的风险。未治疗的白血病或淋巴瘤会给孕妇带来风险。在动物生殖研究中，在器官形成期对怀孕兔子静脉注射奈拉滨，母体剂量低于成人推荐剂量 1500mg/m²/ 天时出现了致畸性。应告知孕妇奈拉滨对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于奈拉滨或阿糖鸟嘌呤（ara - G）在人乳或动物乳汁中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于奈拉滨可能会给母乳喂养的婴儿带来严重不良反应，如严重的神经系统反应，因此建议女性在接受奈拉滨治疗期间不要进行母乳喂养。

3、有生殖潜力的女性和男性

奈拉滨用于孕妇时可能会对胎儿造成伤害。在开始使用奈拉滨治疗前，应确认有生殖潜力女性的妊娠状态。

女性：奈拉滨用于孕妇时可能会对胎儿造成伤害。由于存在潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性在接受奈拉滨治疗期间采取有效的避孕措施。

男性：由于存在潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力女性伴侣的男性（包括已进行输精管切除术的男性）在接受奈拉滨治疗期间及最后一剂后 3 个月内使用避孕套。

4、儿科用药

奈拉滨用于 1 岁及以上儿童复发或难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T - ALL）和 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T - LBL）的安全性和有效性已得到证实。

由于缺乏长期随访数据，无法确定奈拉滨对儿科患者生长和青春期发育的影响。

5、老年用药

奈拉滨的临床研究未纳入足够数量的 65 岁及以上患者，无法确定他们与年轻患者的反应是否存在差异。在一项探索性分析中，年龄增长，尤其是 65 岁及以上，似乎与神经系统不良反应发生率增加有关。由于老年患者肾功能下降的可能性更大，在选择剂量时应谨慎。

6、肾功能损害

随着肾功能下降，阿糖鸟嘌呤的清除率降低。由于中度（肌酐清除率 30 - 50mL/min）或重度（肌酐清除率小于 30mL/min）肾功能损害患者使用本药发生不良反应的风险可能更高，因此这些患者在接受奈拉滨治疗时应密切监测毒性反应。

7、肝功能损害

尚未评估肝功能损害对奈拉滨药代动力学的影响。由于严重肝功能损害（总胆红素大于正常上限 3 倍）患者使用本药发生不良反应的风险可能更高，因此这些患者在接受奈拉滨治疗时应密切监测毒性反应。

奈拉滨药物相互作用

不建议奈拉滨与腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂（如喷司他丁）联合使用。

奈拉滨药物过量

目前尚无已知的奈拉滨过量解毒剂。预计药物过量会导致严重的神经毒性（可能包括瘫痪、昏迷）、骨髓抑制，甚至可能导致死亡。一旦发生过量，应根据良好的临床实践提供支持性治疗。

在每 21 天的第 1、3、5 天给予 2200mg/m² 的剂量时，2 名患者出现了严重的 3 级上升性感觉神经病变。对这 2 名患者进行的磁共振成像评估显示，结果与颈椎脱髓鞘病变相符。

奈拉滨药代动力学

吸收

对患有难治性白血病或淋巴瘤的成年患者静脉注射奈拉滨后，血浆阿糖鸟嘌呤（ara - G）的 Cmax（血药浓度峰值）通常在奈拉滨输注结束时出现，且一般高于奈拉滨的 Cmax，这表明奈拉滨可快速且广泛地转化为 ara - G。成年患者输注 1500mg/m² 奈拉滨（输注时间 2 小时）后，血浆中奈拉滨和 ara - G 的平均 Cmax 值分别为 5.0±3.0μg/mL 和 31.4±5.6μg/mL 。静脉输注 1500mg/m² 奈拉滨后第 1 天，ara - G 的血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC）是奈拉滨的 37 倍（分别为 162±49μg・h/mL 和 4.4±2.2μg・h/mL）。在成年患者使用 1500mg/m² 奈拉滨剂量时，第 1 天和第 5 天的奈拉滨 Cmax 和 AUC 值相当，这表明多次给药后奈拉滨不会蓄积。目前没有足够的 ara - G 数据来对第 1 天和第 5 天进行比较。成年患者给予 1500mg/m² 奈拉滨后，第 1 天细胞内 ara - GTP（阿糖鸟嘌呤三磷酸）的 Cmax 在 3 至 25 小时内出现。细胞内 ara - GTP 的暴露量（AUC）是奈拉滨的 532 倍，是 ara - G 的 14 倍（分别为 2339±2628μg・h/mL、4.4±2.2μg・h/mL 和 162±49μg・h/mL）。由于细胞内 ara - GTP 的水平持续时间很长，其消除半衰期无法准确估计。

分布

奈拉滨和 ara - G 在全身广泛分布。成年患者中，奈拉滨的稳态分布容积（VSS）值为 197±216L/m²。成年患者中，ara - G 的 VSS/F 值为 50±24L/m²。

体外实验表明，奈拉滨和 ara - G 与人体血浆蛋白的结合率不高（<25%），并且在浓度高达 600μM 时，结合率与奈拉滨或 ara - G 的浓度无关。

代谢

奈拉滨的主要代谢途径是经腺苷脱氨酶（ADA）进行 O - 去甲基化形成 ara - G，ara - G 再水解形成鸟嘌呤。此外，部分奈拉滨水解形成甲基鸟嘌呤，甲基鸟嘌呤经 O - 去甲基化形成鸟嘌呤。鸟嘌呤经 N - 脱氨基形成黄嘌呤，黄嘌呤进一步氧化生成尿酸。

排泄

奈拉滨和 ara - G 部分经肾脏排出。28 名成年患者在第 1 天输注奈拉滨后的 24 小时内，奈拉滨和 ara - G 的平均尿排泄量分别为给药剂量的 6.6±4.7% 和 27±15%。21 名成年患者中，奈拉滨的平均肾清除率为 24±23L/h，ara - G 为 6.2±5.0L/h。奈拉滨剂量为 199 至 2900mg/m² 的 I 期药代动力学综合数据（n = 66 名成年患者）表明，第 1 天奈拉滨的平均清除率（CL）为 197±189L/h/m²。第 1 天 ara - G 的表观清除率（CL/F）为 10.5±4.5L/h/m²。成年患者中，奈拉滨和 ara - G 从血浆中快速消除，平均半衰期分别为 18 分钟和 3.2 小时。