尼洛替尼(Nilotinib)的中文说明书

洛拉替尼适应症

洛拉替尼是一种激酶抑制剂,用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者,他们的肿瘤是非再生性淋巴瘤激酶(ALK)--FDA批准的试验检测呈阳性。

洛拉替尼用法用量

1、推荐剂量

常规剂量：每天口服100毫克，无论是否进食。

服用方式：一口吞下，不要咀嚼、压碎或分裂药片。

服用时间：每天在同一时间服用。

2、剂量调整

错过剂量：如果错过了一次剂量，除非下一次剂量在4小时内即将服用，否则应补服错过的剂量。不要同时服用两剂以弥补错过的剂量。

呕吐后处理：如果在服药后出现呕吐，不要服用额外的剂量，但应继续按预定时间服用下一次剂量。

3、不良反应的剂量调整

剂量减少：如果出现不良反应，可能需要减少剂量。建议的剂量减少顺序为每天75毫克，然后每天50毫克。对于无法耐受每天50毫克的患者，应永久停止使用。

具体不良反应的剂量调整：中枢神经系统效应、高脂血症、心室阻滞、间质性肺病/肺炎、高血压、高血糖等不良反应，根据严重程度可能需要暂停用药、减少剂量或永久停药。

4、特殊情况下的剂量调整

同时使用强力Cyp3A诱导剂

洛拉替尼是禁忌与强Cyp3A诱导剂同时使用的。在启动洛拉替尼之前，应停止使用强Cyp3A诱导剂至少3个血浆半衰期。

同时使用中度Cyp3A诱导剂

应避免同时使用中度Cyp3A诱导剂与洛拉替尼。如果必须使用，应将洛拉替尼剂量增加至每天125毫克。

同时使用强力Cyp3A抑制剂

应避免同时使用洛拉替尼与强Cyp3A抑制剂。如果必须使用，应将洛拉替尼的起始剂量降低至每天75毫克，并根据不良反应情况进一步调整。

与氟康唑同时使用

应避免同时使用洛拉替尼与氟康唑。如果必须使用，应将洛拉替尼的起始剂量降低至每天75毫克。

严重肾损害

对于严重肾损害患者，应将洛拉替尼的推荐剂量从每天100毫克降低至75毫克。

洛拉替尼不良反应

最常见的不良反应(发病率~20%)和3-4级实验室异常是水肿、周围神经病、体重增加、认知效应、疲劳、呼吸困难、关节痛、腹泻、情绪效应、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和咳嗽。

洛拉替尼禁忌症

在服用强效CP3Aa诱导剂的患者中,洛拉替尼是禁忌的,因为可能会产生严重的肝毒性。

洛拉替尼注意事项

在使用洛拉替尼时，以下是一些重要的注意事项：

•同时使用强CP3A诱导剂的严重肝毒性风险:在启动LLBRA之前,停止使用强CP3A诱导剂的3个血浆半衰期的强CP3A诱导剂。

•中枢神经系统效应:中枢神经系统效应包括癫痫发作、精神病效应和认知功能的改变、情绪(包括自杀倾向)、言语、精神状态和睡眠。根据严重程度,停止并恢复使用同一剂量或减少剂量的洛布雷纳,或永久停止使用洛拉替尼。

•高脂血症:启动或增加降脂剂的剂量。根据严重程度,在相同或减少的剂量下停止并恢复洛拉替尼。

•房室阻滞:根据严重程度,以相同或减少的剂量扣留并恢复洛拉替尼。

•间质性肺疾病/肺炎:对疑似ILD/肺炎患者立即停止使用洛布雷纳。永久停止洛拉替尼治疗任何严重的治疗相关的ILD/肺炎。

•高血压:在治疗两周后,然后至少每月监测血压。对于重度高血压,停止服用洛拉替尼,然后剂量减少或永久停止。

•高血糖症:在开始使用洛拉替尼之前和治疗过程中定期评估空腹血糖。如果没有适当控制最佳的医疗管理,扣留洛布雷纳,然后考虑剂量减少或永久停止,根据严重程度。

•胎儿毒性:会对胎儿造成伤害。向女性提供胎儿潜在风险的生殖能力建议。建议男性和女性使用有效的非激素避孕方法。

洛拉替尼特殊人群用药

1、怀孕及哺乳期

基于动物研究的结果及其作用机制,洛拉替尼给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用洛拉替尼的数据。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

目前没有关于人或动物母乳中洛拉替尼及其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或牛奶生产的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会有严重的不良反应,指示妇女在接受洛拉替尼治疗期间和最后剂量后7天不要母乳喂养。

2、具有生殖潜能的男女

在启动之前核实具有生殖潜能的女性的怀孕状况；洛拉替尼给孕妇服用时会对胎儿造成伤害；建议有生殖潜能的女性患者在接受洛拉替尼治疗期间和最后剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。建议女性使用非激素避孕方法,因为洛拉替尼会使激素避孕无效；建议有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受洛拉替尼治疗期间和在最后剂量后至少3个月内使用有效避孕药具；根据动物研究的结果,洛拉替尼可能暂时损害男性的生育能力。

3、小儿使用

目前还没有确定洛拉替尼在小儿病患者中的安全性和有效性。

4、老年人使用

在接受研究的B7461001(N=295)和B7461006(N=149)患者中,分别有18%和40%的患者年龄在65岁以上。年龄在65岁或65岁以上和65岁以下的患者之间,在安全性或有效性方面没有显著差异。

5、肝损伤

不建议对轻度肝损伤患者(总胆红素(ULN)正常上限(AST&t;UL)或总胆红素(1~1.5UN)与任何AST)进行剂量调整。对于中度(总胆红素大于1.5~0~0千升,含AST)或重度(总胆红素&8.3千升,含AST)肝损伤的患者,还没有确定建议的洛拉替尼剂量。

6、肾损害

在给重症患者注射洛拉替尼时,减少剂量。不建议对轻度或中度患者进行剂量调整。

洛拉替尼药物相互作用

强Cyp3A诱导剂:禁忌。

中度cyp3A诱导器:避免伴随使用。如果不能避免共服,增加拉替尼剂量。

强Cyp3A抑制剂:避免伴随使用;如果不能避免伴随使用,减少洛拉替尼剂量。

氟康唑:避免同时使用;如果不能避免同时使用,减少洛拉替尼剂量。

某些cyp3A底物:避免与cyp3A底物同时使用,在这些底物中,浓度变化极小可能导致严重的治疗失败。

某些p-gp底物:避免与p-gp底物同时使用,在这些底物中,浓度变化极小可能导致严重的治疗失败。

洛拉替尼药物过量

尚不明确。

洛拉替尼药代动力学

稳定状态洛拉替尼最大血浆浓度(C)最大值在10毫克至200毫克的剂量范围内,每日口服一次(是推荐剂量的0.1至两倍),按比例增加,而非按比例增加。在推荐剂量下,平均值(变异系数%)c最大值为577纳克/毫升(42%)及澳大利亚联合自卫队0–24h在癌症患者中为5650纳克/毫升(39%)。洛拉替尼口服间隙在稳定状态下比单剂量增加,表明自体诱导。

吸收

中位洛拉替尼最大值一次口服100毫克后为1.2小时(0.5至4小时),一次口服100毫克后为2小时(0.5至23小时),一次口服100毫克后为稳定状态。

与静脉注射相比,口服后的平均绝对生物利用率为81%(90%CI75.7%,86.2%)。

食物的影响

服用高脂肪、高热量的餐饮(大约1000卡,其中150卡来自蛋白质,250卡来自碳水化合物,500至600卡来自脂肪)后,对洛拉替尼药代动力学没有临床意义。

分布

洛拉替尼与血浆蛋白结合的浓度为2.4欧姆,为66%。血液与血浆的比率是0.99,体外的.分布的均值(%)，一次静脉注射后为305升(28%)。

消除

平均血浆半衰期(T½)洛拉替尼在一次口服100毫克洛布雷纳后24小时(40%)。在一次口服100毫克剂量后,口腔平均清除量(CL/F)为11升/小时(35%),在稳定状态下增加到18升/小时(39%),表明是自动诱导。

代谢作用

洛拉替尼主要由CYP3a4和UGT1a4代谢,少量由CP2C8、CP2C19、CPP3A5和UGT1A3代谢,体外的.

在血浆中,洛拉替尼的酰胺和芳醚键氧化分解产生的洛拉替尼的苯甲酸代谢物(M8)占循环放射性的21%。氧化乳裂代谢物M8在药理学上是不活跃的。

排泄

一次口服100毫克放射性洛拉替尼后,48%的放射性物质在尿液中回收(约为1%不变),41%在粪便中回收(约9%不变)。

特定人口

在年龄(19~85岁)、性别、种族/族裔、体重、轻度至中度肾损害(CL)的基础上,没有观察到洛拉替尼b药物动力学的临床意义。