普拉替尼(GAVRETO)的中文说明书

普拉替尼(GAVRETO)是一种靶向抗癌药物，主要用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。通过抑制RET酪氨酸激酶活性，阻断癌细胞的生长和扩散。作为RET抑制剂，普拉替尼已获得FDA批准，在多个国家和地区用于治疗晚期或转移性RET突变阳性肿瘤患者。原研药由美国Blueprint Medicines公司成功研发，于2020年9月4日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市。该药目前已在中国上市，但还未纳入国家医保目录，目前有老挝卢修斯版本的普拉替尼仿制药可供选择。

(一) 适应症

治疗患有转移性RET融合阳性 NSCLC 的成年人。治疗需要全身治疗且对放射性碘有抵抗力的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和 12 岁或以上的儿童患者(适合接受此类治疗)。被FDA指定为治疗该癌症的孤儿药。

(二)主要成分

Pralsetinib

(三)规格

100mg*120粒；普拉替尼是淡蓝色、不透明的硬质羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊

(四)有效期

24个月

(五)储存方法

普拉替尼需储存在20-25°C的室温环境中，储存过程中必须保持干燥，远离潮湿和水分。

(六) 用法用量

1、推荐剂量

甲状腺癌

儿童患者：≥12岁：400mg，口服每日一次。继续治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性。

成人患者每日一次，每次 400 mg。继续治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性。

非小细胞肺癌

每日一次，每次口服 400 mg。继续治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

如果在 pralsetinib 治疗期间出现不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量、和/或永久停药。如果需要减少剂量，请按照说明书所述减少 pralsetinib 的剂量。

以下 Pralsetinib 毒性剂量调整表显示了根据严重程度针对某些不良反应推荐的剂量调整(即暂时中断治疗、减少剂量、停止治疗)。

3、与 P-糖蛋白和/或 CYP3A 抑制剂同时使用

避免将 pralsetinib 与以下任何一种药物同时使用：强效或中效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂、联合 P-gp 和强效 CYP3A 抑制剂，或联合 P-gp 和中效 CYP3A 抑制剂。如果无法避免同时使用，则按照说明书所述减少 pralsetinib 的剂量。当停止同时使用 P-gp 和/或 CYP3A 抑制剂时，将 pralsetinib 剂量(3-5个消除半衰期后)恢复到开始使用 P-gp 和/或 CYP3A 抑制剂之前使用的剂量。

4、与中度或强度 CYP3A 诱导剂同时使用

避免将 pralsetinib 与中度或强度 CYP3A 诱导剂同时使用。如果无法避免同时使用，则从 pralsetinib 与中度或强度 CYP3A 诱导剂同时使用的第 7 天开始，按照说明书所述增加 pralsetinib 的剂量。停用中度或强度 CYP3A 诱导剂至少 14 天后，将 pralsetinib 剂量恢复至开始使用中度或强度 CYP3A 诱导剂之前使用的剂量。

5、肝功能损害

轻度(总胆红素浓度不超过 ULN 且 AST 浓度超过 ULN，或总胆红素浓度超过 1 至 1.5 倍 ULN 且 AST 浓度为任意值)、中度(总胆红素浓度超过 1.5 至 3 倍 ULN 且 AST 浓度为任意值)或重度(总胆红素浓度超过 3 倍 ULN 且 AST 浓度为任意值)肝功能损害：无需调整剂量。

6、肾功能损害

目前没有具体的剂量建议。

7、老年患者

目前没有具体的剂量建议。

(七) 注意事项

间质性肺病(ILD)/肺炎

报告严重、危及生命和致命的 ILD 或肺炎。监测提示 ILD 或肺炎的肺部症状，如咳嗽、呼吸困难和发烧。对于任何出现提示为 ILD 的急性或呼吸道症状恶化(例如呼吸困难、咳嗽和发烧)的患者，应暂停使用pralsetinib立即检查 ILD。如果确诊为ILD，可能需要暂时中断pralsetinib治疗、减少剂量或停止治疗。

高血压

报告有高血压，包括 3 级和 4 级高血压。治疗中出现的高血压通常采用抗高血压疗法来控制。对于高血压未得到控制的患者，请勿开始使用 pralsetinib。在开始治疗之前评估血压，在治疗 1 周后监测血压，此后至少每月监测一次，根据临床指征进行监测。开始抗高血压治疗或在治疗期间适当调整以控制血压。如果出现高血压，可能需要中断药物治疗、减少剂量或永久停止治疗。

肝毒性

有报告称有严重的肝脏不良反应。AST 或 ALT 浓度升高的中位发病时间分别为 15 天(范围：5 天至 2.5 年)或 24 天(范围：7 天至 3.7 年)。在开始使用 pralsetinib 之前监测 ALT 和 AST 浓度，在治疗的前 3 个月内每 2 周监测一次，此后每月监测一次，根据临床指征监测。如果发生肝毒性，可能需要中断药物治疗、减少剂量或永久停止治疗。

出血事件

已报告严重包括致命的出血事件。对于严重或危及生命的出血患者，永久停止治疗。

肿瘤溶解综合征

接受 pralsetinib 治疗的甲状腺髓样癌患者报告出现肿瘤溶解综合征。密切监测有发生肿瘤溶解综合征风险的患者(例如，肿瘤快速生长、肿瘤负担高、肾功能不全、脱水的患者)。考虑采取适当的预防措施(例如充分补水)。如果出现肿瘤溶解综合征，请根据临床指征治疗患者。

伤口愈合并发症

血管内皮生长因子(VEGF)信号通路抑制剂，如 pralsetinib，可能会损害伤口愈合。在选择性手术前≥5天停止进行 pralsetinib 治疗。大型手术后≥2周内以及伤口充分愈合之前，请勿使用 pralsetinib。伤口愈合并发症解决后恢复 pralsetinib 治疗的安全性尚未确定。

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中观察到的胚胎毒性和畸形。

在开始治疗之前验证妊娠状况。治疗期间避免怀孕。具有生育能力的女性在接受 pralsetinib 治疗期间以及最后一次服药后 2 周内应使用有效的非激素避孕方法。建议此类女性的伴侣男性在服药期间以及最后一次服药后 1 周内使用有效的避孕方法。如果在怀孕期间使用，请告知患者潜在的胎儿危害。

(八) 特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用普拉替尼(Pralsetinib)的可用数据来告知药物相关风险。在器官发生期间，妊娠动物口服普拉替尼(Pralsetinib)导致母体暴露量低于每日一次400mg临床剂量的人类暴露量时出现畸形和胚胎致死。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无数据表明母乳中存在普拉替尼(Pralsetinib)或代谢产物或对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用普拉替尼治疗期间和末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

根据动物试验的数据，在导致暴露量低于每日400毫克临床剂量的人体暴露量的剂量下，普拉替尼可导致胚胎致死和畸形。

在开始使用普拉替尼治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

对孕妇给予普拉替尼可能会对胎儿造成伤害。

告知有生殖潜力的女性在使用普拉替尼治疗期间和末次给药后2周内使用有效的非激素避孕方法。普拉替尼可能导致激素避孕药无效。

建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用普拉替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。

普拉替尼可能会损害男性生育力。

4、儿童用药

12岁及以上儿童RET融合阳性甲状腺癌患者接受普拉替尼治疗的有效性已经确定。一项在成人中进行的充分且对照良好的普拉替尼研究的证据支持在该年龄组中使用普拉替尼，该研究具有额外的人群药代动力学数据，表明年龄和体重对普拉替尼没有影响。

对普拉替尼药代动力学具有临床意义的影响，预计12岁及12岁以上的成人和儿童患者之间的普拉替尼暴露量相似，且成人和儿童患者中RET融合阳性甲状腺癌的病程充分相似，可以将成人数据外推至儿童患者。

在RET融合阳性非小细胞肺癌的儿童患者或12岁以下RET融合阳性甲状腺癌的儿童患者中，尚未确定普拉替尼的有效性。

5、老年用药

接受每日一次400mg普拉替尼(Pralsetinib)推荐剂量治疗的540例ARROW患者中，31%为65岁及以上，7%为75岁及以上。

在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到药代动力学(PK)、安全性或有效性的总体差异。

6、肝功能损害

对于轻度(总胆红素≤ ULN和AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN和任何AST)、中度(总胆红素> 1.5至3 × ULN和任何AST)或重度(总胆红素> 3 × ULN和任何AST)肝功能损害的患者，无需调整剂量。

(九)药物相互作用

1、其他药物对GAVRETO的影响

1)强效或中度cyp3a和/或p-gp抑制剂

与强或中度cyp3a抑制剂和/或P-gp抑制剂联合用药会增加普拉替尼的暴露量，这可能会增加与普拉替尼相关的不良反应的风险。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强效或中度CYP3A和/或P-gp抑制剂联合用药。如果无法避免与上述任何抑制剂联合用药，则应减少普拉替尼剂量。

2)强或中度CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂联合使用会降低普拉替尼暴露量，这可能会降低普拉替尼的疗效。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强或中度CYP3A诱导剂联用。如果无法避免普拉替尼与强或中度CYP3A诱导剂联合给药，则增加普拉替尼剂量。

(十)药物过量

尚不明确。

(十一) 药代动力学

血浆浓度达到峰值的时间中值为 2-4 小时。高脂饮食会增加血浆峰浓度和AUC，延迟达到峰浓度的中位时间。