坦罗莫司(Torisel)的中文说明书

坦罗莫司适应症

坦罗莫司用于晚期肾细胞癌的治疗。

坦罗莫司用法用量

1、晚期肾细胞癌

对于晚期肾细胞癌,托里斯的推荐剂量是每周一次30-60分钟的静脉输注25毫克。

治疗应继续进行,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

2、预先用药

患者应在每次注射托里索前大约30分钟,接受预防性静脉注射苯海拉明25-50毫克(或类似的抗组胺)。

3、剂量中断/调整

绝对中性粒细胞计数为1,000/mm。3,血小板计数75,000/mm3,或美国国家科学研究所三级或三级以上不良反应。一旦毒性决定达到2级或以下,坦罗莫司可能会重新启动剂量降低5毫克/周,降至不低于15毫克/周。

4、改变剂量指南

肝损伤

在治疗肝损伤患者时要谨慎。如果在轻度肝损伤患者(胆红素&g;1-1.5千升或AST&t;千升,但胆红素)必须给予坦罗莫司,那么将坦罗莫司的剂量降至15毫克/周。胆红素&t;1.5un患者禁忌使用坦罗莫司。

同时强CYP3a4抑制剂

应避免同时使用强效CYP34A抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿他扎那韦、印地那韦、尼氟唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰霉素和伏立康唑)。葡萄汁也可能增加西罗莫司(特莫司的主要代谢物)的血浆浓度,应避免。如果必须根据药物动力学研究,联合使用强浓度的CYP3a4抑制剂,则应考虑将坦罗莫司的剂量降至12.5毫克/周。这一剂量的坦罗莫司预测调整奥耳克的范围观察没有抑制剂。然而,在接受强CYP3a4抑制剂的患者中,没有这种剂量调整的临床数据。如果强抑制剂停止使用,在坦罗莫司剂量调整到强CYP3a4抑制剂启动前的剂量之前,应允许约一周的冲洗时间。

配套强CYP3a4诱导剂

应避免使用相伴随的强力CYP3a4诱导器(例如:地塞米松、苯托英、卡马西平、利福平、利福丁、利福平、苯巴比妥)。如果患者必须联合服用强浓度的CYP3a4诱导剂,根据药物动力学研究,坦罗莫司剂量从25毫克/周增加到50毫克/周。这一剂量的坦罗莫司预测将调整奥耳克的范围观察无诱导。然而,在接受强CYP3a4诱导剂的患者中,没有这种剂量调整的临床数据。如果强感剂停止使用,那么应将替马利莫斯剂量恢复到强感剂CYP3a4启动前的剂量。

坦罗莫司不良反应

最常见的不良反应是皮疹、乏力、黏膜炎、恶心、水肿和厌食.最常见的实验室异常(发病率大于30%)是贫血、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、碱性磷酸酶升高、血清肌酐升高、淋巴细胞减少、低磷酸血症、血小板减少、AST升高和白细胞减少。

坦罗莫司注意事项

在使用坦罗莫司时，以下是一些重要的注意事项：

（1）过度敏感性/输注反应(包括一些危及生命的和罕见的致命反应)可发生在第一次输注的早期。患者应在整个输血过程中接受监测。

（2）为了治疗过敏反应,停止坦罗莫司和治疗抗组胺。医生可能会以较慢的速度重新启动托里斯。

（3）肝损伤:在治疗轻微肝损伤患者时要谨慎,并减少剂量。

（4）高血糖和高血脂可能需要治疗。监测葡萄糖和血脂状况。

（5）免疫抑制可能导致感染。

（6）监测间质性肺病的症状或影像学改变(ILD)。如果对ILD有怀疑,停止托里斯,并考虑使用皮质类固醇和/或抗生素。

（7）可能发生肠穿孔。评估发烧,腹痛,流血粪便,和/或急腹。

（8）肾衰竭,有时是致命的,已经发生了。基线和坦罗莫司时监测肾功能。

（9）由于伤口愈合异常,在围手术期使用托里斯。

（10）蛋白尿和肾病综合征可能会发生。在坦罗莫司治疗开始前和之后定期监测尿液蛋白。世卫组织肾病综合征患者停止使用坦罗莫司。

（11）应避免活疫苗接种和与接受活疫苗的人密切接触。

（12）胎儿毒性:会对胎儿造成伤害。建议患者注意胎儿的潜在危险,并采取有效的避孕措施。

（13）老年人可能更容易出现某些不良反应,包括腹泻、水肿和肺炎。

坦罗莫司特殊人群用药

1、怀孕

根据动物研究的结果及其作用机制,在给予孕妇时,甲氧胺会对胎儿造成伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

2、哺乳

没有关于母乳中是否含有坦罗莫司或其代谢物,或其对母乳喂养的儿童或母乳生产的影响的资料。哺乳期西罗莫司的牛奶中含有微量西罗莫司,它是特罗莫司的活性代谢产物。由于托里泽尔母乳喂养的婴儿可能会有严重的不良反应,建议哺乳期妇女在使用托里泽尔治疗期间和最后剂量后的3周不要母乳喂养。

3、具有生殖潜能的男女

给孕妇服用坦罗莫司会对胎儿造成伤害。建议女性在使用坦罗莫司治疗期间和最后一次服用后3个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖潜能的男性在使用坦罗莫司治疗期间和最后一次服用后3个月内使用有效避孕方。根据动物繁殖研究的结果,男性和女性的生育能力可能会受到托里斯治疗的影响。目前还不清楚动物研究对繁殖的影响是否可逆。

4、小儿使用

关于小儿使用甲氧胺的数据有限。在小儿晚期复发性/难治性实体瘤患者中,他莫司的疗效尚未确定。

5、老年人使用

临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者,以确定他们的反应是否不同于较年轻的受试者。根据第三阶段的研究结果,老年人可能更容易出现腹泻、水肿和肺炎等副作用。

6、肾损害

在肾功能下降的患者中,没有使用坦罗莫司进行临床研究。经25毫克静脉注射剂量的[14健康受试者的标记。肾损害不会显著影响药物接触,肾损害患者不建议调整坦罗莫司的剂量。

在接受血液透析的患者中,坦罗莫司还没有得到研究。

7、肝损伤

坦罗莫司在剂量升级阶段1的研究中对110例AST和胆红素水平定义的正常或不同程度肝损害患者和肝移植患者进行了评价。在研究期间,中度和重度肝损伤患者的不良反应率和死亡率增加,包括因进展性疾病死亡。

坦罗莫司药物相互作用

特米司对CP2D6或CP3Aa的影响

当联合使用25毫克甲胺时,CYP2D6衬底物----西普拉明的浓度不受影响。当25毫克坦西罗莫司与CYP2D6或CP3A代谢的药物联合使用时,预期不会有明显的临床效果。

坦罗莫司药物过量

尚不明确。

坦罗莫司药代动力学

吸收

在癌症患者中单服25毫克坦罗莫司后,均值替西罗莫司c最大值全血含量为585纳克/毫升(变异系数,简历=14%),血液中的平均半数致死浓度为1627纳克/毫升(简历=26%)。典型的c最大值在输注结束时发生的。在1毫克至25毫克的剂量范围内,甲氧胺的接触量以低于剂量比例的方式增加,而西罗莫司的接触量则与剂量成比例增加。单次静脉注射25毫克后,西罗莫司奥耳比特罗莫司奥耳克高2.7倍,主要原因是西罗莫司的半衰期较长。

分布

单次静脉注射25毫克后,肿瘤患者全血中坦西罗莫司的平均稳定量为172升。它们都被广泛地划分为形成的血液元素。

代谢作用

细胞色素P4503a4是主要的同工酶,它形成了五种甲氧胺代谢产物。西罗莫司是坦西莫司的活性代谢物,是静脉治疗后人类的主要代谢物。其余的代谢产物占血浆放射性的不到10%。在人肝微粒体中是CYP2D6和3a4的抑制剂。但是,没有观察到任何效果体内的当我们给药时,用的是一种CYP2D6衬底物,而CYP3a4代谢的衬底物预期不会有任何影响。

消除

主要通过粪便来清除。一次注射[14c]-在14天内消除了总放射性的大约82%,分别有4.6%和78%的放射性在尿液和粪便中回收。在癌症患者单服25毫克坦罗莫司后,其全身清除量为16.2%(22%)升/小时。结果表明,雷莫司和雷莫司的全血浓度出现双指数下降,平均半衰期分别为17.3小时和54.6小时。