盐酸奥扎莫德胶囊(ozanimod)的中文说明书

盐酸奥扎莫德胶囊适应症

盐酸奥扎莫德胶囊适用于治疗：

成人复发型多发性硬化症（MS），包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

成人中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。

盐酸奥扎莫德胶囊基本信息

主要成分

奥扎莫德

规格

0.23mg、0.46mg、0.92mg

性状

0.23mg：浅灰色不透明胶囊体 / 浅灰色不透明胶囊帽，胶囊帽上用黑色墨水印有 “OZA”，胶囊体上印有 “0.23mg”。

0.46mg：浅灰色不透明胶囊体 / 橙色不透明胶囊帽，胶囊帽上用黑色墨水印有 “OZA”，胶囊体上印有 “0.46mg”。

0.92mg：橙色不透明胶囊体 / 橙色不透明胶囊帽，胶囊帽上用黑色墨水印有 “OZA”，胶囊体上印有 “0.92mg”。

有效期限

24个月

储存方法

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）;允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间波动。

盐酸奥扎莫德胶囊用法用量

1、多发性硬化症和溃疡性结肠炎的推荐剂量

盐酸奥扎莫德胶囊开始使用时需进行 7 天的剂量滴定，具体见表 1 。初始滴定后，从第 8 天开始，盐酸奥扎莫德胶囊的推荐剂量为每日口服一次，每次 0.92mg。

盐酸奥扎莫德胶囊胶囊应整粒吞服，可与食物同服或空腹服用。

轻度至中度肝功能损害（Child - Pugh A 级或 B 级）的患者，应每隔一天口服 0.92mg。

2、肝功能损害患者的推荐剂量

对于轻度或中度肝功能损害（Child - Pugh A 级或 B 级）的患者，按表 1 进行 7 天的盐酸奥扎莫德胶囊剂量滴定。初始滴定后，这些患者从第 8 天开始的推荐剂量为每隔一天口服 0.92mg。

3、治疗中断后重新开始使用盐酸奥扎莫德胶囊

如果在治疗的前 2 周漏服盐酸奥扎莫德胶囊，应按照滴定方案重新开始治疗。

如果在治疗 2 周后漏服盐酸奥扎莫德胶囊，应按计划继续治疗。

盐酸奥扎莫德胶囊不良反应

最常见的不良反应（发生率 ≥4%）

多发性硬化症：上呼吸道感染、肝转氨酶升高、直立性低血压、尿路感染、背痛和高血压。

溃疡性结肠炎：肝功能升高、上呼吸道感染和头痛。

盐酸奥扎莫德胶囊禁忌症

盐酸奥扎莫德胶囊禁用于以下患者：

1、在过去 6 个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作（TIA）、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 III 级或 IV 级的患者。

2、存在莫氏 II 型二度或三度房室（AV）传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房传导阻滞的患者，除非患者装有正常工作的起搏器。

3、患有严重未经治疗的睡眠呼吸暂停的患者。

4、正在服用单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者。

盐酸奥扎莫德胶囊注意事项

1、感染

盐酸奥扎莫德胶囊会使外周血淋巴细胞计数平均降低至基线值的约 45%，这是由于淋巴细胞可逆性地潴留于淋巴组织。因此，盐酸奥扎莫德胶囊可能会增加感染的易感性，部分感染可能较为严重。接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者中出现过危及生命和罕见的致命感染。

在开始使用盐酸奥扎莫德胶囊前，获取近期（即 6 个月内或停用先前 MS 或 UC 治疗后）的全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数。

对于有活动性感染的患者，应延迟开始使用盐酸奥扎莫德胶囊，直至感染得到解决。

2、进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由 JC 病毒（JCV）引起的脑部机会性病毒感染，通常发生在免疫功能低下的患者中，常导致死亡或严重残疾。PML 的典型症状多样，在数天至数周内进展，包括身体一侧进行性无力或肢体笨拙、视力障碍，以及思维、记忆和定向力改变，进而导致意识混乱和人格变化。

已有使用 S1P 受体调节剂（包括盐酸奥扎莫德胶囊）以及其他 MS 和 UC 治疗药物导致 PML 的报道，PML 还与一些危险因素有关（如免疫功能低下的患者、联合使用免疫抑制剂、用药持续时间）。基于 MS 患者的数据，使用 S1P 受体调节剂治疗的时间越长，发生 PML 的风险越高，大多数 PML 病例发生在使用 S1P 受体调节剂治疗至少 18 个月的患者中。医生应警惕可能提示 PML 的临床症状或 MRI 检查结果。MRI 检查结果可能在临床体征或症状出现之前就已显现。如果怀疑发生 PML，应暂停盐酸奥扎莫德胶囊治疗，直至通过适当的诊断评估排除 PML。

若确诊为 PML，应停用盐酸奥扎莫德胶囊。

已有使用 S1P 受体调节剂治疗 MS 并发 PML，随后停药的患者出现免疫重建炎症综合征（IRIS）的报道。IRIS 表现为患者病情的临床恶化，可能进展迅速，可导致严重的神经系统并发症或死亡，且常伴有 MRI 特征性改变。PML 患者发生 IRIS 的时间通常在停用 S1P 受体调节剂后的几个月内。应监测 IRIS 的发生，并对相关炎症进行适当治疗。

3、心动过缓和房室传导延迟

由于开始使用盐酸奥扎莫德胶囊可能导致心率暂时下降和房室传导延迟，因此应采用剂量递增方案达到盐酸奥扎莫德胶囊的维持剂量。

盐酸奥扎莫德胶囊未在以下患者中进行研究：

在过去 6 个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、TIA 或需要住院治疗的失代偿性心力衰竭的患者。

纽约心脏病协会心功能分级 III/IV 级的患者。

有心脏传导或节律障碍的患者，包括病态窦房结综合征、显著 QT 间期延长（男性 QTcF＞450 毫秒，女性＞470 毫秒）、QT 间期延长的危险因素，或治疗医生认为可能危及患者健康的其他传导异常或心脏疾病。

其他存在稳定心脏疾病但未获得心脏病专家许可的患者。

严重未经治疗的睡眠呼吸暂停患者。

基线静息心率低于 55 次 / 分钟（bpm）的患者。

4、心率降低

开始使用盐酸奥扎莫德胶囊可能导致心率暂时下降。服用首剂 0.23mg 盐酸奥扎莫德胶囊后，在第 1 天第 5 小时心率从基线下降的平均值最大（MS 研究 1 和研究 2 中下降 1.2bpm，UC 研究 1 和研究 3 中下降 0.7bpm），在第 6 小时恢复至接近基线水平。随着持续的剂量递增，奥扎莫德对心率的最大影响出现在第 8 天。对于与盐酸奥扎莫德胶囊临床试验中研究对象特征相似的患者，在开始使用盐酸奥扎莫德胶囊时进行首剂心脏监测的实用性尚不明确。未观察到心率低于 40bpm 的情况。不进行剂量滴定直接开始使用盐酸奥扎莫德胶囊可能导致心率下降幅度更大。

5、肝损伤

在上市后监测中，接受盐酸奥扎莫德胶囊（ZEPOSIA）治疗的患者出现过具有临床意义的肝损伤，包括需要进行移植的急性肝衰竭。肝损伤的体征，如血清肝酶升高和总胆红素升高，最早在首次给药后 10 天就可能出现。

如果最近（即 6 个月内）未检测过转氨酶和胆红素水平，在开始使用盐酸奥扎莫德胶囊前应进行检测。在治疗期间定期检测转氨酶和总胆红素水平，直至停用盐酸奥扎莫德胶囊后 2 个月。

应监测患者是否出现任何肝损伤的体征和症状。如果患者出现提示肝功能障碍的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食，或黄疸和 / 或尿液颜色加深，应立即检查肝酶，并中断盐酸奥扎莫德胶囊治疗。如果无法确定这些体征和症状的其他合理病因，则不应恢复治疗，因为这些患者有发生严重药物性肝损伤的风险。

6、胎儿风险

目前尚无针对孕妇的充分且对照良好的研究。基于动物研究，盐酸奥扎莫德胶囊可能会对胎儿造成伤害。由于盐酸奥扎莫德胶囊从体内消除大约需要 3 个月，有生育潜力的女性在治疗期间及停止使用盐酸奥扎莫德胶囊后 3 个月内应采取有效的避孕措施，以避免怀孕。

7、血压升高

在 MS 研究 1 和研究 2 中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者收缩压平均比接受干扰素 β-1a 治疗的患者高约 1 - 2mmHg，对舒张压无影响。收缩压的升高在治疗约 3 个月后首次被检测到，并在整个治疗过程中持续存在。接受 0.92mg 盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者中，3.9% 报告出现高血压不良反应，接受干扰素 β-1a 治疗的患者中这一比例为 2.1%。MS 研究 1 中有 2 名接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者和研究 2 中有 1 名接受干扰素 β-1a 治疗的患者出现高血压危象，但并未明确受到同时服用药物的影响。

接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的 UC 患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）平均升高情况与 MS 患者相似。在 UC 研究 1 和研究 3 中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者 SBP 较基线平均升高 3.7mmHg，接受安慰剂治疗的患者平均升高 2.3mmHg。在 UC 研究 2 中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者 SBP 较基线平均升高 5.1mmHg，接受安慰剂治疗的患者平均升高 1.5mmHg。对 DBP 均无影响。

在 UC 研究 1 和研究 3 中，接受 0.92mg 盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者中 1.2% 报告出现高血压不良反应，接受安慰剂治疗的患者中无人出现；在 UC 研究 2 中，接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者中 2.2% 报告出现高血压不良反应，接受安慰剂治疗的患者中这一比例也为 2.2%。有 2 名接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者和 1 名接受安慰剂治疗的患者报告出现高血压危象。

在使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间应监测血压，并进行适当管理。

8、呼吸影响

在接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的 MS 患者中，最早在治疗开始后 3 个月就观察到 1 秒用力呼气容积（FEV1）绝对值呈剂量依赖性下降。目前没有足够的信息来确定停用盐酸奥扎莫德胶囊后观察到的 FEV1 或 FVC 下降的可逆性，也无法确定随着继续用药这些变化是否会进展。

如果临床有指征，在使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间应进行呼吸功能的肺量测定评估。

9、黄斑水肿

包括盐酸奥扎莫德胶囊在内的 S1P 受体调节剂与黄斑水肿风险增加相关。在开始使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗前后，应进行眼底（包括黄斑）的基线评估。在治疗期间定期检查眼底（包括黄斑），并且在视力出现任何变化时也应进行检查。

黄斑水肿患者继续使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗的情况尚未得到评估。长期（即 6 个月）的黄斑水肿可能导致永久性视力丧失。如果出现黄斑水肿，应考虑停用盐酸奥扎莫德胶囊；在做此决定时，应评估对个体患者的潜在益处和风险。再次使用盐酸奥扎莫德胶囊后黄斑水肿复发的风险尚未得到评估。

有葡萄膜炎或糖尿病病史患者的黄斑水肿：有葡萄膜炎病史和有糖尿病病史的患者在使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间出现黄斑水肿的风险增加。

10、皮肤恶性肿瘤

接受 S1P 受体调节剂治疗的患者发生皮肤恶性肿瘤（包括基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤）的风险增加。在接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者中已有 BCC、SCC 和黑色素瘤的病例报告；在对照试验中报告了黑色素瘤和 BCC 病例。在上市后监测中，接受 S1P 受体调节剂治疗的患者中也有卡波西肉瘤和 Merkel 细胞癌的报告。

建议在开始治疗前或开始治疗后不久对所有患者进行皮肤检查，之后定期检查，特别是有皮肤癌危险因素的患者。建议医疗服务提供者和患者监测是否出现可疑的皮肤病变。如果观察到可疑皮肤病变，应及时进行评估。对于皮肤癌风险增加的患者，应像往常一样，通过穿着防护服和使用高防护系数的防晒霜来减少阳光和紫外线暴露。不建议服用盐酸奥扎莫德胶囊的患者同时进行 UV-B 辐射光疗或补骨脂素长波紫外线（PUVA）光化学疗法。

11、后部可逆性脑病综合征

接受 S1P 受体调节剂治疗的患者中罕见后部可逆性脑病综合征（PRES）的病例报告。在盐酸奥扎莫德胶囊治疗 MS 的对照临床试验中，报告了 1 例 PRES 病例。如果接受盐酸奥扎莫德胶囊治疗的患者出现任何意外的神经或精神症状 / 体征（如认知障碍、行为改变、皮质视觉障碍或任何其他神经皮质症状 / 体征）、任何提示颅内压升高的症状 / 体征，或神经功能加速恶化，医生应立即安排全面的身体和神经检查，并考虑进行磁共振成像（MRI）检查。PRES 的症状通常是可逆的，但可能发展为缺血性中风或脑出血。诊断和治疗延迟可能导致永久性神经后遗症。如果怀疑发生 PRES，应停用盐酸奥扎莫德胶囊治疗。

12、先前使用免疫抑制或免疫调节药物导致的意外叠加免疫抑制效应

从具有持久免疫效应的药物转换为盐酸奥扎莫德胶囊治疗时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免出现意外的叠加免疫抑制效应，同时在开始使用盐酸奥扎莫德胶囊时将疾病复发的风险降至最低。

不建议在接受阿仑单抗治疗后开始使用盐酸奥扎莫德胶囊治疗。

13、停用盐酸奥扎莫德胶囊后多发性硬化症残疾严重加重

在 MS 患者中，停用 S1P 受体调节剂后极少有疾病严重恶化（包括病情反弹）的报告。在停止盐酸奥扎莫德胶囊治疗后，应考虑疾病严重恶化的可能性。在停用盐酸奥扎莫德胶囊后，应观察患者残疾是否严重加重，并根据需要采取适当的治疗措施。

在因 PML 停用盐酸奥扎莫德胶囊后，应监测是否发生免疫重建炎症综合征（PML-IRIS）。

14、停用盐酸奥扎莫德胶囊后的免疫系统影响

停用盐酸奥扎莫德胶囊后，外周血淋巴细胞恢复到正常范围的中位时间约为 30 天，约 80% - 90% 的患者在 3 个月内恢复正常范围。在此期间使用免疫抑制剂可能会对免疫系统产生叠加效应，因此在最后一剂盐酸奥扎莫德胶囊给药 4 周后开始使用其他药物时应谨慎。

盐酸奥扎莫德胶囊特殊人群用药

1、孕妇

目前尚无关于孕妇使用盐酸奥扎莫德胶囊相关发育风险的充分数据。在动物研究中，孕期给予奥扎莫德（ozanimod）会对发育产生不良影响，包括胚胎致死、胎儿畸形增加以及神经行为改变，且这些影响在未出现母体毒性的情况下发生。在兔子中，当母体奥扎莫德及其代谢物的暴露量达到临床相关水平时，胎儿出现血管畸形。

2、哺乳期

目前尚无奥扎莫德在人乳中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。口服奥扎莫德后，在哺乳期大鼠的乳汁中检测到奥扎莫德和 / 或其代谢物，且其水平高于母体血浆中的水平。

在决定是否使用盐酸奥扎莫德胶囊时，应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对盐酸奥扎莫德胶囊的临床需求，以及盐酸奥扎莫德胶囊或母亲潜在疾病对母乳喂养婴儿可能产生的任何不良影响。

3、有生殖潜力的女性和男性

在开始盐酸奥扎莫德胶囊治疗前，应告知有生育潜力的女性胎儿可能面临的严重风险，以及在盐酸奥扎莫德胶囊治疗期间避孕的必要性。由于停药后药物从体内消除需要一定时间，胎儿仍可能面临潜在风险，因此育龄女性在停止盐酸奥扎莫德胶囊治疗后 3 个月内也应采取有效的避孕措施。

4、儿科用药

盐酸奥扎莫德胶囊在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

盐酸奥扎莫德胶囊的临床研究未纳入足够数量的 65 岁及以上受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否存在差异。基于年龄因素，未观察到奥扎莫德和 CC112273 在药代动力学方面有临床意义的差异。由于老年人群中心脏和肝脏功能下降更为常见，应监测老年患者的心脏和肝脏不良反应。

6、肝功能损害

在轻度（Child - Pugh A 级）或中度肝功能损害（Child - Pugh B 级）的患者中，奥扎莫德及其活性代谢物的暴露量高于健康对照者，这可能会增加不良反应的风险。因此，轻度或中度肝功能损害的患者需要调整剂量。

尚未在严重肝功能损害（Child - Pugh C 级）的患者中评估奥扎莫德及其活性代谢物的药代动力学。因此，不建议严重肝功能损害的患者使用盐酸奥扎莫德胶囊。

盐酸奥扎莫德胶囊药物过量

尚不明确

盐酸奥扎莫德胶囊药代动力学

吸收

奥扎莫德的达峰时间（Tmax）约为 6 - 8 小时。

食物的影响

与空腹状态相比，服用盐酸奥扎莫德胶囊时搭配高脂肪、高热量餐（1000 卡路里，50% 脂肪）或低脂肪、低热量餐（300 卡路里，10% 脂肪），奥扎莫德的 Cmax 和 AUC 均未观察到临床显著差异 。

分布

奥扎莫德的平均（CV%）表观分布容积（Vz/F）为 5590L（27%）。奥扎莫德、CC112273 和 CC1084037 与人类血浆蛋白的结合率分别约为 98.2%、99.8% 和 99.3%。

消除

奥扎莫德的平均（CV%）血浆半衰期（t1/2）约为 21 小时（15%）。在复发型 MS 患者中，CC112273 及其直接相互转化的代谢物 CC1084037 的平均（CV%）有效半衰期（t1/2）约为 11 天（104%）。奥扎莫德的平均（CV%）表观口服清除率约为 192L/h（37%）。