贝组替凡(Belzutifan)的中文说明书

贝组替凡基本信息

主要成分

贝组替凡

规格

40mg

性状

片剂：40 mg，蓝色，椭圆形薄膜包衣片，一面刻有 “177”，另一面无刻痕。

有效期限

24个月

储存方法

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F），允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间波动。

贝组替凡适应症

1、von Hippel-Lindau（VHL）病

贝组替凡适用于治疗需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）且无需立即手术的成年 VHL 病患者。

2、晚期肾细胞癌（RCC）

贝组替凡适用于治疗经程序性死亡受体 - 1（PD-1）或程序性死亡配体 - 1（PD-L1）抑制剂及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的成年晚期肾细胞癌患者。

贝组替凡用法用量

1、推荐剂量

贝组替凡的推荐剂量为每日口服 120 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。应每天固定时间服药，可随餐或空腹服用。

建议患者整粒吞服药片，吞咽前不得咀嚼、压碎或掰开。

若漏服一剂贝组替凡，应在当天尽快补服，次日恢复常规每日给药计划。不得服用额外药片以弥补漏服剂量。

若服药后发生呕吐，无需补服，次日按计划服用下一剂。

2、不良反应的剂量调整

贝组替凡的不良反应剂量调整总结见表 1。

推荐的剂量递减方案为：

首次减量：贝组替凡 80 mg 口服每日一次

第二次减量：贝组替凡 40 mg 口服每日一次

第三次减量：永久停药

贝组替凡不良反应

VHL疾病

最常见的（≥25%）不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。

晚期RCC

最常见的（≥25%）不良反应，包括实验室异常是血红蛋白降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐增加、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、钠降低、钾升高和天冬氨酸氨基转移酶升高。

贝组替凡禁忌症

尚不明确

贝组替凡注意事项

1、贫血

贝组替凡可导致严重贫血，可能需要输血治疗。

治疗开始前及治疗期间需定期监测贫血情况。根据临床指征为患者输血。血红蛋白 <8g/dL 时，暂停贝组替凡直至≥8g/dL，随后根据贫血严重程度恢复原剂量、减量或永久停药。若发生危及生命的贫血或需紧急干预，暂停 贝组替凡 直至血红蛋白≥8g/dL，随后减量或永久停药。

2、缺氧

贝组替凡可导致严重缺氧，可能需要停药、吸氧或住院治疗。治疗开始前及治疗期间需定期监测血氧饱和度。运动时血氧饱和度下降（如脉搏血氧仪 <88% 或动脉血氧分压 PaO2≤55 mmHg），考虑暂停贝组替凡直至运动时脉搏血氧测定> 88%，随后恢复原剂量或减量。静息时血氧饱和度下降（如脉搏血氧仪 < 88% 或 PaO2≤55 mmHg）或需紧急干预，暂停贝组替凡 直至缓解，随后减量或停药。

若发生危及生命的缺氧或复发性症状性缺氧，永久停药。建议患者立即向医护人员报告缺氧的体征和症状（如呼吸困难、发绀）。

3、胚胎 - 胎儿毒性

基于动物研究结果，孕妇服用贝组替凡可能对胎儿造成伤害。告知孕妇及有生殖潜力女性该药对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力女性在治疗期间及最后一剂后 1 周采取有效的非激素避孕措施，因贝组替凡可能使某些激素避孕药失效。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在治疗期间及最后一剂后 1 周采取有效避孕措施。

贝组替凡特殊人群用药

1、孕妇

基于动物研究，贝组替凡可对胎儿造成伤害。目前无孕妇用药数据。动物生殖研究显示，器官形成期给妊娠大鼠口服贝组替凡，当母体暴露量≥推荐剂量下人体暴露量的 0.2 倍时，可导致胚胎 - 胎儿死亡、体重降低和骨骼畸形（见数据）。告知孕妇及有生殖潜力女性胎儿风险。

2、哺乳期

尚无贝组替凡及其代谢物在人乳中的存在数据，或对哺乳婴儿及乳汁分泌的影响数据。由于可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议女性在治疗期间及最后一剂后 1 周内停止哺乳。

3、有生殖潜力的女性和男性

治疗前需确认有生殖潜力女性的妊娠状态。

避孕措施：

女性：建议有生殖潜力女性在治疗期间及最后一剂后 1 周采取有效的非激素避孕措施。

男性：建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂后 1 周采取有效避孕措施。

生育力：基于动物研究，贝组替凡 可能损害有生殖潜力男性和女性的生育力，其对生育力影响的可逆性未知。

4、儿科用药

贝组替凡在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

VHL 病研究（LITESPARK-004）中，3.3% 的患者≥65 岁。由于纳入的老年患者数量不足，无法确定其与年轻患者的反应差异。

晚期 RCC 研究（LITESPARK-005）中，372 例患者包括 62%<65 岁、28%65–74 岁和 10%≥75 岁。≥65 岁与年轻患者疗效无总体差异，但老年患者剂量中断率（48% vs. 34%）和减量率（18% vs. 10%）更高。

6、肾功能损害

轻（eGFR 60–89 mL/min/1.73 m²）至中度（eGFR 30–59 mL/min/1.73 m²）肾功能损害患者无需调整剂量。严重肾功能损害（eGFR 15–29 mL/min/1.73 m²）患者的数据缺失。

7、肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素≤ULN 且 AST>ULN，或总胆红素 > 1–1.5×ULN 且任何 AST）患者无需调整剂量。中至重度肝功能损害（总胆红素 > 1.5×ULN 且任何 AST）患者的数据缺失。

8、UGT2B17 和 CYP2C19 双重弱代谢患者

此类患者的贝组替凡暴露量更高，可能增加不良反应的发生率和严重程度，需密切监测。

贝组替凡药物相互作用

1、其他药物对贝组替凡的影响

UGT2B17 或 CYP2C19 抑制剂：贝组替凡与 UGT2B17 或 CYP2C19 抑制剂联用会增加贝组替凡的血浆暴露量，可能增加贝组替凡不良反应的发生率和严重程度。需监测贫血和缺氧，并按推荐减量。

2、贝组替凡对其他药物的影响

敏感 CYP3A4 底物

贝组替凡 与 CYP3A4 底物联用会降低后者浓度，可能减弱其疗效。在 UGT2B17 和 CYP2C19 双重弱代谢患者中，浓度降低可能更显著。避免与敏感 CYP3A4 底物联用（浓度轻微降低可能导致治疗失败）。若无法避免联用，需根据底物的处方信息增加剂量。

激素避孕药

贝组替凡与激素避孕药联用可能导致避孕失败或突破性出血增加。

贝组替凡药物过量

贝组替凡过量无特效治疗。疑似过量时，暂停用药并给予支持治疗。每日两次 120 mg 剂量时曾发生 3 级缺氧，每日一次 240 mg 剂量（约为推荐剂量 2 倍）时曾发生 4 级血小板减少。

贝组替凡药代动力学

在 20 mg 至 120 mg 的贝组替凡剂量范围内（0.17 至 1 倍批准推荐剂量），贝组替凡的 Cmax（血药峰浓度）和 AUC（药时曲线下面积）呈比例增加。接受 120 mg 贝组替凡治疗的患者中，估算的几何平均稳态 Cmax 为 1.5 μg/mL（变异系数 45%），AUC0-24h 为 20.4 μg・hr/mL（变异系数 62%）。稳态约在 3 天后达到。

吸收

贝组替凡给药后，达峰时间（Tmax）中位数为 1 至 2 小时。

食物的影响

高脂高热量餐（总热量约 1000 千卡，56 克脂肪、55 克碳水化合物、31 克蛋白质）可使 Tmax 延迟约 2 小时，但对贝组替凡的 Cmax 和 AUC 无临床显著影响。

分布

估算的平均分布容积为 119 L（变异系数 28%）。贝组替凡的血浆蛋白结合率为 45%，血与血浆浓度比为 0.88。

消除

估算的平均清除率为 6.0 L/hr（变异系数 58%），平均消除半衰期为 14 小时。

代谢

贝组替凡主要通过 UGT2B17 和 CYP2C19 代谢，次要途径为 CYP3A4。

排泄

健康受试者口服放射性标记的贝组替凡后，约 49.6% 的剂量经尿液排泄，51.7% 经粪便排泄（主要为无活性代谢物）。