恩诺单抗(PADCEV)的中文说明书

恩诺单抗适应症

1、恩诺单抗与帕博利珠单抗联合，适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者。

2、恩诺单抗单药适用于治疗以下局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者：

既往接受过程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗；

不适合接受含顺铂化疗，且既往接受过一线或多线治疗。

恩诺单抗用法用量

1、推荐剂量

与帕博利珠单抗联合使用时，恩诺单抗的推荐剂量为1.25mg/kg(体重≥100kg的患者最大剂量为125mg)，在21天为一周期的第1天和第8天静脉输注30分钟，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

恩诺单抗单药使用时，推荐剂量为1.25mg/kg(体重≥100kg的患者最大剂量为125mg)，在28天为一周期的第1天、第8天和第15天静脉输注30分钟，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

2、剂量修改

恩诺单抗不良反应

最常见的不良反应，包括实验室异常(≥20%)是：

恩诺单抗联合帕博利珠单抗

天冬氨酸转氨酶升高、肌酐升高、皮疹、血糖升高、周围神经病变、脂肪酶升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、疲劳、钠降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、瘙痒、腹泻、脱发、体重下降、食欲下降、尿酸盐升高、中性粒细胞降低、钾降低、干眼症、恶心、便秘、钾升高、味觉障碍、尿路感染和血小板减少。(6.1)

恩诺单抗作为单一药物

葡萄糖升高、天冬氨酸转氨酶升高、淋巴细胞减少、肌酐增加、皮疹、疲劳、周围神经病变、白蛋白降低、血红蛋白降低、脱发、食欲下降、中性粒细胞减少、钠减少、丙氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐减少、腹泻、恶心、瘙痒、尿酸盐升高、干眼症、味觉障碍、便秘、脂肪酶增加、体重减轻、血小板减少、腹痛、皮肤干燥。

恩诺单抗禁忌症

尚不明确

恩诺单抗注意事项

1、皮肤反应

接受恩诺单抗治疗的患者出现过严重的皮肤不良反应，包括重症多形红斑(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)的致死病例。SJS和TEN主要发生在首个治疗周期，但也可能在之后出现。

对于持续或复发的2级皮肤反应，考虑暂停使用恩诺单抗，直至反应降至1级或更低。对于疑似SJS、TEN或3级皮肤反应，暂停使用恩诺单抗并转诊进行专科治疗。

对于确诊为SJS或TEN的患者，或4级或复发性3级皮肤反应的患者，永久停用恩诺单抗。

2、高血糖

接受恩诺单抗治疗的患者，无论是否患有糖尿病，均出现过高血糖和糖尿病酮症酸中毒(DKA)，包括致死事件。密切监测患有糖尿病或有高血糖风险患者的血糖水平。如果血糖升高(>250mg/dL)，暂停使用恩诺单抗。

3、肺炎/间质性肺疾病(ILD)

接受恩诺单抗治疗的患者出现过严重、危及生命或致命的肺炎/ILD。监测患者是否有肺炎/ILD的体征和症状，如缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查显示间质浸润。通过适当的检查评估并排除这些体征和症状的感染性、肿瘤性和其他病因。

对于发生2级肺炎/ILD的患者，暂停使用恩诺单抗并考虑降低剂量。所有3级或4级肺炎/ILD患者永久停用恩诺单抗。

4、周围神经病变

当恩诺单抗与帕博利珠单抗联合使用时，564例接受联合治疗的患者中，67%出现任何级别的周围神经病变，36%出现2级神经病变，7%出现3级神经病变。与恩诺单抗单药治疗相比，恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗时，周围神经病变的发生率更高。2级及以上周围神经病变的中位发病时间为6个月(范围：0.3至25个月)。

监测患者是否有新的或恶化的周围神经病变症状，当发生周围神经病变时，考虑中断剂量或降低恩诺单抗的剂量。对于发生>3级周围神经病变的患者，永久停用恩诺单抗。

5、眼部疾病

在安排了眼科检查的临床试验中，384例接受恩诺单抗单药治疗的患者中，40%报告了眼部疾病。这些事件大多涉及角膜，包括与干眼症相关的事件，如角膜炎、视力模糊、流泪增多、结膜炎、角膜缘干细胞缺乏和角膜病变。

在接受恩诺单抗治疗期间，30%的患者出现干眼症状，10%的患者出现视力模糊。出现症状性眼部疾病的中位时间为1.7个月(范围：0至30.6个月)。监测患者是否有眼部疾病。考虑使用人工泪液预防干眼症，若出现眼部症状或症状未缓解，应进行眼科评估。如果眼科检查后有指征，考虑使用眼科局部类固醇治疗。对于有症状的眼部疾病，考虑中断剂量或降低恩诺单抗的剂量。

6、输液部位外渗

在使用恩诺单抗后，观察到因外渗导致的皮肤和软组织反应。在开始使用恩诺单抗之前，确保有足够的静脉通路，并在给药过程中监测是否可能发生外渗。如果发生外渗，停止输液并监测不良反应。

7、胚胎-胎儿毒性

基于作用机制和动物研究结果，恩诺单抗在孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在使用恩诺单抗治疗期间及最后一剂给药后2个月内采取有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在使用恩诺单抗治疗期间及最后一剂给药后4个月内采取有效的避孕措施。

恩诺单抗特殊人群用药

1、孕妇

基于其作用机制和动物研究结果，恩诺单抗在孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用恩诺单抗的人体数据来评估药物相关风险。

2、哺乳期

目前尚无恩诺单抗是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响，以及对乳汁分泌影响的数据。由于可能会对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议哺乳期女性在使用恩诺单抗治疗期间及最后一剂给药后3周内不要进行母乳喂养。

3、有生殖潜力的女性和男性

在开始恩诺单抗治疗前，确认有生殖潜力女性的妊娠状态。

女性：恩诺单抗在孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在使用恩诺单抗治疗期间及最后一剂给药后2个月内采取有效的避孕措施。

男性：建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在使用恩诺单抗治疗期间及最后一剂给药后4个月内采取有效的避孕措施。

4、儿科用药

恩诺单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

在接受恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗的564例患者中，44%(n=247)年龄在65-74岁，26%(n=144)年龄在75岁及以上。在临床试验中接受恩诺单抗单药治疗的720例患者中，39%(n=282)年龄在65-74岁，24%(n=170)年龄在75岁及以上。65岁及以上患者与较年轻患者在有效性方面未观察到总体差异。

6、肝损伤

避免在中重度肝损伤(总胆红素>1.5倍正常上限且天冬氨酸转氨酶任意水平)患者中使用恩诺单抗。恩诺单抗仅在少数中重度肝损伤患者(中度肝损伤n=5，重度肝损伤n=1)中进行过研究。在另一种含MMAE的抗体-药物偶联物中，中(Child-PughB级)重度(Child-PughC级)肝损伤患者中≥3级不良反应和死亡的发生率高于肝功能正常的患者。

恩诺单抗药物相互作用

其他药物对恩诺单抗的影响

1、P-糖蛋白(P-gp)和强效CYP3A4双抑制剂。

2、与P-gp和强效CYP3A4双抑制剂同时使用，可能会增加未结合的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的暴露量，这可能会增加恩诺单抗毒性反应的发生率或严重程度。当恩诺单抗与P-gp和强效CYP3A4双抑制剂同时使用时，应密切监测患者是否出现毒性反应迹象。

恩诺单抗药物过量

尚不明确

恩诺单抗药代动力学

分布

给予恩诺单抗后，ADC的稳态分布容积估计均值为12.8L。体外研究显示，未结合MMAE的血浆蛋白结合率在68%至82%之间。

消除

ADC和未结合MMAE呈现多指数衰减，消除半衰期分别为3.6天和2.6天。ADC和未结合MMAE的平均清除率(CL)分别为0.11L/h和2.11L/h。未结合MMAE的消除似乎受其从ADC释放速率的限制。

代谢

尚未在人体中研究ADC的分解代谢情况；不过，预计其会分解代谢为小肽、氨基酸、未结合MMAE以及与未结合MMAE相关的代谢产物。ADC通过蛋白水解裂解释放MMAE，体外研究表明，未结合的MMAE主要由CYP3A4代谢。

排泄

ADC的排泄情况尚未完全明确。在给予另一种含有未结合MMAE的ADC单剂量后，1周内，给药的未结合MMAE总量的17%在粪便中回收，6%在尿液中回收，且主要以原形存在。预计给予恩诺单抗后，未结合MMAE的排泄情况与之相似。

特殊人群

基于年龄(24至90岁)、性别、种族(白种人、亚洲人或黑人)、肾功能损害和轻度肝功能损害(总胆红素为1至1.5倍正常上限且天冬氨酸转氨酶任意水平，或总胆红素≤正常上限且天冬氨酸转氨酶＞正常上限)，未发现ADC或未结合MMAE的药代动力学存在临床显著差异。终末期肾病(无论是否透析)以及中重度肝功能损害(总胆红素＞1.5倍正常上限且天冬氨酸转氨酶任意水平)对ADC或未结合MMAE药代动力学的影响尚不明确。