拉罗替尼(Vitrakvi)的中文说明书

拉罗替尼(Vitrakvi)是一种激酶抑制剂，适用于治疗成人和儿童实体瘤患者。是全球首个不限瘤种、仅针对NTRK基因融合的精准靶向药物。

适应症

治疗成人和儿童患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。

包括：急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。

主要成分

硫酸拉罗替尼

形状

1.德国拜耳胶囊剂

(1)25mg：白色不透明硬明胶胶囊，2号，胶囊体上印有蓝色"BAYER"十字和"25mg"字样。25mg拉罗替尼相当于30.7mg硫酸拉罗替尼。

(2)100mg：白色不透明硬明胶胶囊，0号，胶囊体上印有蓝色"BAYER"十字和"100mg"字样。100mg拉罗替尼相当于123mg硫酸拉罗替尼。

2.德国拜耳口服溶液剂

20mg/ml：澄清的黄色至橙色溶液。20mg/ml拉罗替尼相当于24.6mg/ml硫酸拉罗替尼。

有效期

24个月

储存方法

胶囊：储存在20°C-25°C下;允许在15°C-30°C的温度下进行运输。

口服溶液：在2°C-8°C中冷藏，不要冷冻。

用法用量

1.病人选择

根据NTRK基因融合的存在选择接受 VITRAKVI 治疗的患者。

2.体表面积至少 1 平方米的成人和儿童患者的推荐剂量

拉罗替尼(Vitrakvi)的推荐剂量为每日两次口服 100 mg，无论是否与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3.体表面积小于 1 平方米的儿科患者的推荐剂量

拉罗替尼(Vitrakvi)的推荐剂量为 100 mg/m 2口服，每日两次，可与食物同食或不与食物同服，直至疾病进展或直至出现不可接受的毒性。

不良反应

拉罗替尼(Vitrakvi)最常见(> 20%)不良反应，包括实验室异常，包括 AST 升高、ALT升高、贫血、肌肉骨骼疼痛、疲劳、低蛋白血症、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶升高、咳嗽、白细胞减少、便秘、腹泻、头晕、低钙血症、恶心、呕吐、发热、淋巴细胞减少和腹痛。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

在使用拉罗替尼(Vitrakvi)时，以下是一些重要的注意事项：

1、中枢神经系统的影响

接受拉罗替尼(Vitrakvi)的患者出现中枢神经系统(CNS)不良反应，包括头晕、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍。

在接受拉罗替尼(Vitrakvi)治疗的患者中，42% 的患者观察到所有级别的中枢神经系统影响，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍，其中 3.9%的患者出现 3-4 级的影响。

2、骨骼骨折

在临床试验中接受拉罗替尼(Vitrakvi)的 187 名成年患者中，7% 报告发生骨折，在 92 名儿童患者中，9%报告发生骨折(N=279;8%)。每次骨折随访的患者中位骨折时间为 11.6 个月(范围 0.9 至 45.8 个月)。 4 名患者(3 名成人，1名儿童)报告股骨、髋部或髋臼骨折。大多数骨折与轻微或中度创伤有关。一些骨折与放射学异常相关，提示局部肿瘤受累。 1.4%的患者因骨折而中断拉罗替尼治疗。

3、肝毒性

据报道，服用拉罗替尼(Vitrakvi)的患者出现肝毒性，包括药物性肝损伤 (DILI)。

4、胚胎-胎儿毒性

根据先天性突变导致TRK信号变化的人类受试者的文献报告、动物研究的结果及其作用机制，拉罗替尼在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。

特殊人群用药

1、孕妇及哺乳期

当给予孕妇时可能会导致胚胎-胎儿伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在拉罗替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

2、女性和男性的生殖潜力

忠告有生育潜力的女性患者用拉罗替尼(Vitrakvi)治疗期间和末次剂量后1周内使用有效避孕。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在用拉罗替尼治疗期间和最后一次剂量后1周内使用有效的避孕措施。拉罗替尼可能降低生育力。

3、儿童使用

拉罗替尼(Vitrakvi)在儿科人群中的药代动力学与在成人中观察到的相似。

4、老年患者

在接受VITRAKVI的总体安全人群中的279名患者中，19%的患者年龄≥65岁，5%的患者年龄≥75岁。拉罗替尼(Vitrakvi)的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

5、与强CIP344抑制剂联台给药

如果需要与强CYP3A4抑制剂联合给药，则本品剂量应降低 50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。

药物相互作用

CYP3A抑制剂的作用

与单独给予拉罗替尼(Vitrakvi)相比，单次100mg剂量的拉罗替尼(Vitrakvi)胶囊与伊曲康唑(强CYP3A抑制剂)共同给药增加larotrectinib的AUC0-INF4.3倍和Cmax增加2.8倍。拉罗替尼与氟康唑(中度CYP3A4抑制剂)的共同给药预计增加拉罗替尼(Vitrakvi)稳态AUC 2.7倍和Cmax1.9倍。

CYP3A诱导剂的作用

与单独给予拉罗替尼(Vitrakvi)相比，单次100mg剂量的拉罗替尼(Vitrakvi)胶囊与利福平(强CYP3A诱导剂)共同给药降低larotrectinib的AUC0-INF 81%和Cmax71%。与单独给予拉罗替尼相比，拉罗替尼与依非韦伦(中度CYP3A4诱导剂)共同给药预计减低拉罗替尼(Vitrakvi)稳态AUC约72%和Cmax60%。

强 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂的作用

单次 100 mg 剂量的拉罗替尼(Vitrakvi)胶囊与 P-gp 抑制剂(利福平)共同给药使拉罗替尼的AUC 0-INF增加1.7 倍，C max增加1.8倍与单独施用拉罗替尼相比的 3 倍。

Larotrectinib 对CYP3A4底物的影响

拉罗替尼(Vitrakvi)胶囊100mg 每日两次与敏感 CYP3A4底物(咪达唑仑)共同给药与单独给药咪达唑仑相比，使咪达唑仑的 AUC 0-INF和Cmax增加1.7倍。与咪达唑仑单独给药时相比，1-羟基咪达唑仑(咪达唑仑的主要代谢物)的AUC 0-INF和C max均增加1.4倍。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

在研究 LOXO-TRK-14001 中，接受 VITRAKVI 胶囊 100 mg 每日两次的成年患者中，拉罗替尼在给药后约1小时达到血浆峰值水平(Cmax )，并在3天内达到稳态。