格拉斯吉布薄膜片(Glasdegib)的中文说明书

格拉斯吉布薄膜片适应症

格拉斯吉布薄膜片是一种刺猬通路抑制剂，与低剂量阿糖胞苷联合用于治疗 ≥75 岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的成年患者新诊断的急性髓性白血病 （AML）。

格拉斯吉布薄膜片用法用量

1、推荐剂量

(1).格拉斯吉布薄膜片的推荐剂量为 100 毫克，口服，每天一次，第 1 至 28 天，联合阿糖胞苷 20 毫克，皮下注射，每天两次。在每个 28 天周期的第 1 天至第 10 天，在没有不可接受的毒性或疾病控制丧失的情况下。

(2).对于没有不可接受的毒性的患者，治疗至少 6 个周期，以便有时间产生临床反应。

(3).在有或没有食物的情况下服用格拉斯吉布薄膜片。

(4).请勿劈开或压碎格拉斯吉布薄膜片片剂。

(5).每天大约在同一时间使用格拉斯吉布薄膜片。

(6).如果呕吐了一剂格拉斯吉布薄膜片，请勿服用替代剂量，等到下一次预定剂量到期。

(7).如果错过或未在正常时间服用格拉斯吉布薄膜片，请尽快给药，至少在下一次预定剂量前 12 小时给药。

(8).第二天恢复正常时间表。不要在12小时内使用2剂格拉斯吉布薄膜片。

2、监测和剂量调整

(1).在开始格拉斯吉布薄膜片之前评估全血细胞计数、电解质、肾功能和肝功能，第一个月至少每周一次。

(2).在治疗期间每月监测一次电解质和肾功能。

(3).在开始使用格拉斯吉布薄膜片之前以及之后的临床指征（例如，如果报告肌肉症状）获得肌酸磷酸激酶 （CPK） 水平。

(4).在格拉斯吉布薄膜片开始前、开始后大约一周监测心电图 （ECG），然后在接下来的两个月中每月监测一次，以评估 QTc 延长。

(5).如果异常，则重复心电图检查。某些患者可能需要更频繁和持续的心电图监测，及时管理任何异常。

3、与中度 CYP3A4 诱导剂合用的剂量调整

避免将格拉斯吉布薄膜片与中度 CYP3A4 诱导剂同时使用。

如果不能避免同时使用适度的 CYP3A4 诱导剂，则根据耐受情况增加格拉斯吉布薄膜片剂量，如表 2 所示。在中度 CYP3A4 诱导剂停药 7 天后，恢复在开始中度 CYP3A4 诱导剂之前服用的格拉斯吉布薄膜片剂量。

格拉斯吉布薄膜片不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20%）是贫血、疲劳、出血、发热性中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、恶心、水肿、血小板减少、呼吸困难、食欲下降、味觉障碍、粘膜炎、便秘和皮疹。

格拉斯吉布薄膜片禁忌症

尚不明确

格拉斯吉布薄膜片注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

根据格拉斯吉布薄膜片的作用机制及动物实验中的胚胎-胎儿发育毒性研究结果，孕妇使用该药物可能导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷。目前尚无孕妇使用格拉斯吉布薄膜片的临床数据。告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。对于具有生育潜力的女性，不建议在怀孕期间使用格拉斯吉布薄膜片。

2、QTc 间期延长

格拉斯吉布薄膜片治疗可能导致QTc间期延长和室性心律失常，包括心室颤动和室性心动过速。在使用格拉斯吉布薄膜片期间，应定期监测心电图和电解质水平。若与已知可延长QTc间期的药物或CYP3A4抑制剂同时使用，可能会增加QTc间期延长的风险。若QTc间期增加到大于500毫秒，应中断治疗。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，应永久停用格拉斯吉布薄膜片。

3、肌肉骨骼不良反应

格拉斯吉布薄膜片治疗可能导致肌肉骨骼不良反应，并可能伴有肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。对于出现肌肉骨骼不良反应且CPK水平升高超过正常上限2.5倍的患者，应至少每周检测一次CPK和血清肌酐水平，直至临床体征和症状消退。根据症状的严重程度，可能需要暂时中断、减少剂量或停用格拉斯吉布薄膜片治疗。

格拉斯吉布薄膜片特殊人群用药

1、怀孕

根据其作用机制和动物胚胎-胎儿发育毒性研究的结果，格拉斯吉布薄膜片在给孕妇服用时可造成胎儿伤害 。没有关于孕妇使用格拉斯吉布薄膜片的临床数据来告知主要出生缺陷和流产的药物相关风险。不建议在怀孕期间使用格拉斯吉布薄膜片。在开始使用格拉斯吉布薄膜片治疗之前，对具有生殖潜力的女性患者进行妊娠试验。

2、哺乳期

没有关于母乳中存在格拉斯吉布薄膜片或其活性代谢物、药物对母乳喂养儿童的影响或其对产奶量的影响的数据。由于格拉斯吉布薄膜片对母乳喂养的儿童可能产生严重不良反应，因此建议服用格拉斯吉布薄膜片的妇女在格拉斯吉布薄膜片治疗期间和最后一次给药后至少 30 天内不要母乳喂养婴儿或向儿童提供母乳。

3、具有生殖潜力的男性和女性

格拉斯吉布薄膜片在孕妇中使用可能对胎儿造成伤害。因此，对于有生育能力的女性，在开始治疗前一周内应进行妊娠测试。尽管目前尚不清楚格拉斯吉布薄膜片是否存在于精液中，但男性患者仍应注意通过精液接触可能带来的潜在风险，并建议使用有效的避孕措施，如避孕套，防止药物对伴侣或潜在胎儿的影响。

4、儿科使用

格拉斯吉布薄膜片的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。在大鼠的重复剂量毒性研究中，口服格拉斯吉布薄膜片导致骨骼、牙齿和睾丸生长的不良变化。对骨骼的影响包括骨骺板部分或完全闭合。对生长切牙的影响包括成釉细胞变性/坏死，以及口腔溃疡引起的牙齿完全脱落。睾丸变性和低精子发生证明了生殖组织毒性。在以大于或等于50mg/kg/天的速度施用格拉斯吉布薄膜片26周后观察到骨骼、牙齿和睾丸的这些影响，相当于在推荐人剂量下患者稳态AUC的约6.6倍。

5、老年使用

在低剂量阿糖胞苷（N=88）的格拉斯吉布薄膜片临床研究的受试者总数中，98%的患者年龄在65岁或以上，60%的患者年龄在75岁或以上。没有足够的65岁以下患者来确定65岁以上患者报告的不良反应差异。

6、肾功能损害

对于轻度至重度肾功能损害患者（估计肾小球滤过率 [estimated glomerular filtration rate， eGFR] 15-89 mL/min），不建议调整剂量。监测严重肾功能损害患者 （eGFR 15 至 29 mL/min） 是否因格拉斯吉布薄膜片浓度升高而增加不良反应风险，包括 QTc 间期延长。

格拉斯吉布薄膜片药物相互作用

强CYP3A4抑制剂：考虑非强CYP3A4抑制剂的替代疗法，或监测不良反应风险增加，包括QTc间期延长。

强CYP3A4诱导剂：避免与格拉斯吉布薄膜片同时使用。

中度CYP3A4诱导剂：避免与格拉斯吉布薄膜片同时使用。如果无法避免同时使用，则增加格拉斯吉布薄膜片的剂量。

QTc延长药物：避免与格拉斯吉布薄膜片共同给药。如果不可避免地需要联合给药，应监测QTc间期延长的风险是否增加。

格拉斯吉布薄膜片药物过量

没有针对格拉斯吉布薄膜片的特异性解毒剂。格拉斯吉布薄膜片过量的管理包括对症治疗和心电图监测。

在临床研究中，格拉斯吉布薄膜片的剂量高达 640 毫克/天。

在最高剂量下，剂量限制性的不良反应是恶心、呕吐、脱水、低血压、疲劳和头晕。

格拉斯吉布薄膜片药代动力学

格拉斯吉布薄膜片 5 mg 至 600 mg，每天一次（推荐剂量的 0.05 至 6 倍）导致格拉斯吉布薄膜片峰浓度 （Cmax） 和给药间隔内曲线下面积 （AUC0-Tau） 的剂量成比例增加。每日给药 8 天达到稳态血浆水平。每日一次给药后，格拉斯吉布薄膜片的中位蓄积率为 1.2 至 2.5。

在格拉斯吉布薄膜片100 mg 每日一次时，癌症患者格拉斯吉布薄膜片 Cmax 的几何平均值（几何变异系数，% CV）为 1252 ng/mL （44%），AUC0-Tau 为 17210 ng*hr/mL （54%）。

吸收

格拉斯吉布薄膜片的平均绝对生物利用度为 77%。在每天一次的给药后，格拉斯吉布薄膜片在稳态下达到峰值浓度 （Tmax） 的中位时间为 1.3 小时至 1.8 小时。

食物的影响

高脂肪、高热量的膳食（总共 800-1000 卡路里：500-600 卡路里脂肪、250 碳水化合物卡路里和 150 蛋白质卡路里）随着时间的推移将曲线下面积减少 16% 至无穷大 （AUC0-INF），将 Cmax 减少 31%。

消除

在血液系统恶性肿瘤患者中，格拉斯吉布薄膜片的平均 （± SD） 半衰期为 17.4 小时 （3.7），几何平均值 （%CV） 表观清除率为 6.45 L/h （25%）。

新陈代谢

格拉斯吉布薄膜片主要由 CYP3A4 通路代谢，CYP2C8 和 UGT1A9 的贡献很小。格拉斯吉布薄膜片占血浆中循环药物相关物质总量的 69%。

排泄

在单次口服 100 mg 放射性标记的格拉斯吉布薄膜片后，49%（17% 不变）的给药剂量从尿液中消除，42%（20% 不变）的给药剂量在粪便中消除。